李珊珊，陈忠云，李 婧，徐志伟，杨 旭

    氧化应激广泛参与神经系统的病理生理变化，脑缺血再灌注损伤是氧化应激的急性表现，慢性氧化应激亦是神经系统退行性疾病发生发展的重要原因。Keap1/Nrf2/ARE是迄今研究的最为重要的自身抗氧化应激通路。生理条件下，NF-E2相关因子2(NF-E2-related factor 2,Nrf2)在细胞质中与Kelch样ECH相关蛋白1(Kelch-like ECH-associated protein1,Keap1)结合，并通过Keap1蛋白将其锚定于由肌动蛋白构成的细胞骨架上，从而无法进入细胞核发挥转录活性；当受到亲电试剂、活性氧簇(reactive oxygen species,ROS)的刺激时，Keap1与Nrf2解偶联使得Nrf2转移入核，与基因中的Maf蛋白结合成异二聚体后识别抗氧化反应元件(antioxident response element,ARE)，启动下游Ⅱ相解毒酶、抗氧化蛋白类、泛素酶以及蛋白酶体的基因表达，提高细胞抗氧化应激能力。调控Keap1/Nrf2/ARE信号通路从而调控其下游基因的表达，可能成为预防和治疗氧化应激所致的中枢神经系统疾病的重要方法。因此本文对Keap1/Nrf2/ARE信号通路在中枢神经系统疾病的作用作一综述。

    1 脑血管疾病

    1.1 缺血性卒中(ischemic stroke,IS) IS是指各种原因所致的局部脑组织区域血液供应障碍，导致脑组织缺血缺氧性变性坏死，是脑卒中的最常见类型。兴奋性毒性、氧化应激、炎性反应以及线粒体功能障碍等病理过程参与IS的发生发展[1]，其中氧化应激作为脑卒中最为重要的损伤机制可以作为治疗的潜在靶点。Nrf2是内源性抗氧化应激的核转录因子，上调其表达后可以增加Ⅱ相解毒酶和抗氧化酶的表达，对脑卒中起到保护作用。Tanaka 等[2]研究发现，大鼠大脑中动脉阻断(MCAO)后再灌注，2 h后Nrf2表达增加并在8 h达到高峰；其下游抗氧化蛋白谷胱甘肽(glutathione,GSH)以及血红素加氧酶1(HO-1)在24～72 h梗死区域的表达亦显著升高。大鼠MCAO模型中，侧脑室或者腹腔内注射Nrf2激动剂叔丁基对苯二酚(TBHQ)均可以降低运动、感觉功能和缺血后的梗死面积[3-4]。与此项研究类似，Nrf2敲除小鼠MCAO后90 min进行再灌注，其神经功能缺损恶化并伴有梗死面积增加[5]。此外，Nrf2基因敲除小鼠的永久性MCAO模型中，其损伤后7 d的恢复情况亦显著降低[3]。

    活化Nrf2信号通路可以清除ROS ......