杨 臻，田晓琳，王建英，许亚梅

    ·新进展·

    野生型p53诱导的磷酸酶1与肿瘤发生发展及耐药关系的研究进展

    杨 臻，田晓琳，王建英，许亚梅

    【摘要】野生型p53诱导的磷酸酶1(Wip1)属于丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶，是PP2C家族成员。Wip1基因是一种原癌基因，可协同其他癌基因及致癌信号通路促进肿瘤形成，在肿瘤的发生发展中发挥重要作用。本文从抑制DNA损伤应答、抑制INK4a/ARF信号通路及调控肿瘤细胞侵袭、转移和凋亡相关蛋白表达等方面阐述Wip1基因促进肿瘤发生发展的机制，指出Wip1基因促进肿瘤发生发展过程涉及的相关信号转导分子，分析Wip1基因在肿瘤细胞化疗耐药、放疗抵抗中的作用。

    1997年，Fiscella 等[1]在寻找p53靶基因时发现了野生型p53诱导的磷酸酶1(Wip1)，其由人染色体17q23/q24区域的PPM1D基因编码，属于丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶，是PP2C(protein phosphatase type 2C)家族成员。Wip1基因是一种原癌基因，在肿瘤的发生发展中发挥重要作用。Wip1基因敲减的肿瘤细胞系表现出生长受抑、侵袭和迁移力下降、细胞周期阻滞、增殖减少、凋亡增加[2-6]，Wip1基因缺失小鼠肿瘤发生风险降低或延迟[7-8]。

    Wip1基因能协同其他癌基因及致癌信号通路促进肿瘤形成。2002年，Bulavin等[9]证实乳腺癌存在Wip1基因扩增和过表达，同时发现Wip1基因可与癌基因Ras、HER2和Myc协同转化小鼠胚胎成纤维细胞(MEFs)，但Wip1基因不能独立转化MEFs。体内外研究显示，Wip1基因协同HER2促进小鼠乳腺肿瘤发生[10]，协同BRCA1转化人乳腺上皮细胞[11]。对181例乳腺癌患者检测发现，PPM1D扩增与HER2过表达以及HER2、TOP2A、CCND1扩增显著相关[12]。Hedgehog-GLI(HH-GLI)信号通路在胚胎发育和组织器官形成等过程中具有重要作用，参与人类多种恶性肿瘤的形成。Wip1是HH信号通路的正向调控因子,通过增加GLI1的转录活性、核定位和蛋白稳定性促进GLI1功能，维持肿瘤细胞生长以及HH信号通路诱导的肿瘤干细胞自我更新[2]。在人类多种恶性肿瘤组织中也检测到了Wip1基因扩增或Wip1 mRNA和蛋白的过表达，包括乳腺癌[13-15]、卵巢癌[16]、神经母细胞瘤[17]、髓母细胞瘤[18-19]、星形细胞瘤[20]、多形性胶质母细胞瘤[21]、室管膜瘤[22]、鼻咽癌[3]、涎腺腺样囊性癌(SACC)[23]、甲状腺癌[24-25]、非小细胞肺癌[26-27]、胰腺癌[28]、胰腺神经内分泌肿瘤[29]、肝细胞癌[30]、胃癌[31-32]、大肠癌[33]、肾透明细胞癌[5]、前列腺癌[6]及膀胱癌[34] ......