龙洁旎，薛雅芝，马煜盛，饶甲环，郭志刚

    多奈哌齐(Donepezil)为六氢吡啶的衍生物，是第二代的可逆性胆碱酯酶抑制剂(CHEIs)。多奈哌齐在20 世纪90年代中期开始使用，在临床上主要用于治疗轻到中度的阿尔茨海默病，近年的相关指南提出多奈哌齐在重度阿尔茨海默病中也可使用，是目前唯一一种明确能在该疾病各个阶段均可使用的药物[1]。通过抑制中枢神经系统中的胆碱酯酶提高胆碱水平，多奈哌齐能够改善患者的认知功能。除了阿尔茨海默病之外，许多研究提示多奈哌齐对与脑血管事件密切相关的血管性痴呆(VD)也是有效的[2]。2011 年《中国痴呆与认知障碍诊治指南》指出，至2011 年我国已有700 万以上的老年痴呆患者，疾病负荷大[3]。更有相关研究指出，在美国痴呆在65 岁以上的人群中发病率为11%，而在60～79 岁的人群中，70.9%的男性及70.2%的女性患有心血管系统疾病[4]，提示阿尔茨海默病和心血管系统疾病的共病比例较高。有研究表明，在65 岁以上的痴呆患者中，同时患高血压者可高达44.9%，患缺血性心脏病者则占3.3%[5]。由于胆碱酯酶与迷走神经的活性密切相关，胆碱酯酶抑制剂的副作用以消化系统不良反应为主，如恶心、腹泻等[6]，对心血管系统同样存在影响，这使得多奈哌齐在合并心血管疾病的老年人群中的使用受到限制，多奈哌齐对心血管系统的作用在近年来逐渐得到更多的关注。

    1 多奈哌齐的心血管系统安全性

    心脏富含胆碱酯酶，因此一般认为抑制胆碱酯酶对心脏传导功能可能有负面影响，以心动过缓为主，痴呆患者的晕厥亦通常被认为与多奈哌齐所致的心动过缓有关。一些病例报道指出多奈哌齐还可导致低血压、传导阻滞、QT 间期和PR 间期延长及尖端扭转型心律失常[7]。GILL 等[8]对81 302 例阿尔茨海默病患者(19 803 例胆碱酯酶抑制剂使用者，61 499 例非胆碱酯酶抑制剂使用者)的研究结果显示，胆碱酯酶抑制剂组中晕厥的发生率为每1 000 人年31.5〔HR=1.76，95%CI(1.57，1.98)〕，明显高于非胆碱酯酶抑制剂使用者。相比未使用胆碱酯酶抑制剂的人群，服用胆碱酯酶抑制剂的患者出现心动过缓的比例亦更高〔HR=1.69，95%CI(1.32，2.15)〕。

    多奈哌齐的治疗作用存在明确的量效关系，2008 年加利福尼亚州工作组发表的《阿尔茨海默病临床管理指南》中认为当多奈哌齐的剂量超过10 mg/d，发生窦性心动过缓的可能性增加，尤其是对于既往有晕厥病史的患者[9]。在多奈哌齐的说明书中，心血管系统不良反应被列为“不常见的” ......