牟兰兰，高璐，朱蓉，赵逵

    全球每年确诊的结直肠癌(CRC)新发病例超过100 万例[1]，CRC 是癌症相关死亡的第四大原因，每年造成约70万人死亡[2]。肿瘤干细胞(CSCs)理论的提出为CRC 的防治带来新的希望，结直肠癌干细胞(CCSC)的存在是CRC 手术及放化疗失败的根本原因，针对CSCs 的靶向治疗是近年研究的重点。但研究显示，选择性消融CRC G-蛋白偶联受体5阳性(Lgr5+)干细胞会引起其他已分化肿瘤细胞的代偿增殖，去分化恢复干性表型，进而恢复Lgr5+干细胞池，驱动肿瘤的再次生长[3-4]。上述研究提示了癌症干性状态的可塑性，而已分化细胞去分化恢复干性表型受其周围微环境的严格调控，且靶向肿瘤微环境(TME)能起到“一石二鸟”的作用。因此，更好地理解TME 与CCSC 干性之间的关系及相关分子调控机制，对靶向CCSC 治疗至关重要。为此，本文就TME 与CRC 干性调节相互作用机制的最新研究进展进行综述，以期为CRC 的靶向治疗提供新的策略，即在靶向CCSC 及其TME的同时，防止已分化肿瘤细胞去分化恢复干性表型。

    1 CCSC 理论

    CSCs 的概念在白血病的研究中被首次提出，随后在多种实体肿瘤中证实CSCs 的存在[5-7]。CCSC 理论认为：在CRC中有且只有一小部分肿瘤细胞即干细胞才是驱动肿瘤起始、增殖、转移的罪魁祸首，该理论的提出为CRC 的防治开辟了新方向。研究发现CCSC 的起源可能有以下3 种方式：正常结直肠干细胞恶变、普通肿瘤细胞去分化、微环境影响下的细胞恶性转化[8]。自CCSC 理论问世以来，如何鉴定CSCs 及相关信号调节通路一直是研究的焦点，而目前已知的CRC 干性标志物有CD166、CD133、CD44、性别决定区Y 框蛋白2(SOX2)、八聚体结合转录因子4(Oct4)、碱性/螺旋-环-螺旋转录因子(Ascl2)、G-蛋白偶联受体5(Lgr5)和乙酸脱氢酶(ALDH)等。

    研究发现靶向CSCs 标志物Lgr5 引起的肿瘤消退只是暂时的，在TME 的作用下，已分化的肿瘤细胞去分化恢复其干性表型[4]。同时有学者研究发现，小鼠小肠的急性炎症伴随着Lgr5+干细胞的大量丢失，导致潘氏细胞(Paneth 细胞)重新进入细胞周期，失去其分泌功能，并获得类似干细胞的特性，从而促进组织对炎症的再生反应，其机制可能与炎症时分泌的各种细胞因子通过干细胞因子受体(c-Kit 受体)触发下游级联信号，并最终导致Paneth 细胞Wnt 信号通路激活有关；因此其提出肠道上皮对炎性反应的可塑性远远超出了干细胞和祖细胞 ......