任丽君，王军杰，马豪莉，侯会娟，司马盼盼，宋瑞捧

    糖尿病传统上被称为“无症状疾病”，直到进展到靶器官严重损伤时才表现出症状[1]。作为成年人发病最普遍的糖尿病—2型糖尿病(T2DM)，是一种由环境、遗传因素、生活方式共同相互作用而产生的内分泌代谢紊乱性疾病[2]。同时T2DM能够对诸多，如：心血管疾病、神经性疾病、脑卒中、肾病、视力障碍、溃疡性疾病、消化系统疾病和抑郁症等代谢并发症起到潜在的贡献作用[3]。

    利拉鲁肽与人体内源性酰化胰高血糖素样肽1(GLP-1)氨基酸序列组成高度相似，既保持了天然GLP-1的功效，又增加了其代谢稳定性[4]。在利拉鲁肽的Ⅲ期临床试验中，无论是单药治疗还是联合其他药物治疗，利拉鲁肽均能有效降低患者血糖水平，目前已经成为临床上常用的肠促胰岛素激素药物[5]。但临床应用过程中尚存在较大的个体差异，研究发现某些候选基因的多态性可能影响T2DM患者对疾病进展的易感性或风险，因此对于T2DM的基因多态性研究具有重要意义。

    通过候选基因和全基因组关联性分析研究至少发现了近100个遗传变异对T2DM有贡献作用的相关位点[6]。目前发现位于6Q14-Q15位置的内源性大麻素受体1型基因(CNR1)在糖尿病及其并发症中发挥重要作用[7]，全基因包括了8个外显子，在不同人群中具有较大的差异。其中CNR1基因密码子435的沉默基因的多态性位点1260G>A与肥胖、T2DM以及代谢综合征等多种疾病有关[8]。因此CNR1基因1260G>A的单核苷酸多态性被认为是T2DM的重要关联易感基因，由于不同个体基因组的差异既影响T2DM发生、发展的风险，也影响个体对于相同治疗药物的不同反应。目前在中国人群中尚未见关于CNR1基因1260G>A位点和利拉鲁肽治疗T2DM疗效的关联研究。因此本研究旨在探讨真实世界中利拉鲁肽治疗早期T2DM患者的临床疗效及CNR1基因多态性分析，以期找到可以影响利拉鲁肽降糖疗效个体差异的基因多态性。

    1 对象与方法

    1.1 研究对象 本研究设计为回顾性分析，选取2016年3月—2018年10月河南省直第三人民医院内分泌科收治的早期T2DM患者作为研究对象。纳入标准：(1)确诊T2DM病程≤2年，且单用二甲双胍不能达到有效的血糖控制，使用利拉鲁肽进行糖尿病治疗；(2)体质指数(BMI)为23.0～32.0 kg/m2；(3)空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L，或餐后2 h血糖(2 hPG)≥11.1 mmol/L，糖化血红蛋白(HbA1c)≥6.5%[9]。排除标准：(1)既往接受GLP-1类药物治疗；(2)使用利拉鲁肽进行治疗的同时合并其他降糖药物治疗；(3)经临床诊断的其他类型糖尿病、肝肾疾病、心肌梗死或脑卒中等心脑血管疾病及恶性肿瘤 ......