梁文华，黎才琛，梁恒瑞，赵毅，李凤，钟然，熊珊，李坚福，程博，陈子盛，2，刘晞雯，蔡修宇，谢展鸿，王炜，刘君，何建行

    专家说：

    表皮生长因子受体(EGFR)敏感突变是肺癌最重要的一类驱动基因突变，占中国所有肺癌的40%左右，靶向EGFR的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)是首选治疗。既往研究大部分集中于EGFR-TKIs的继发耐药机制，但有相当一部分患者在接受初始治疗时即表现出原发耐药，亟需重视。近年来越来越多的证据表明，提高初治敏感性和缩瘤深度，使癌细胞基数进一步降低，不仅可以提高疗效，也可以延缓继发耐药的发生，从而提高患者总体生存率。本课题组此前通过一系列工作，探索了原发耐药的多种机制，并针对不同机制，提出了基于分子分型、结合精准治疗和全面压制的应对策略：在治疗前予高通量测序进行多基因分型，对于靶点明确的原发耐药机制，起用针对性的抑制剂，而对于目前没有高效抑制剂的耐药，得益于目前各类药物的高效低毒特性，可采用类似抗感染中常用的“鸡尾酒”疗法，以最大限度覆盖有效压制，减少耐药逃逸。由于肿瘤异质性和持续变异的能力，在治疗时需要处理好“精准”与“全面”，“疗效”与“毒性”之间的平衡，基于肿瘤和人体的复杂性，利用新技术，纳入更多维度的信息以制定更精细的个体化方案，同时在研究上需进一步加深对耐药机制的理解，不仅针对癌细胞本身，还应对“癌-微环境”“宿主-药物”等层面进行探索，并发展出更多的治疗手段。

    在全世界范围内，肺癌的发病率和死亡率均位居恶性肿瘤首位[1-2]。幸运的是，肺癌中驱动基因突变的发现创造性地实现了个性化的靶向治疗，使得晚期肺癌患者的治疗在过去十多年里取得了长足进步。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)对表皮生长因子受体(EGFR)敏感突变患者的治疗效果良好，其中EGFR敏感突变19号外显子缺失(exon 19 deletion，19 del)及21号外显子L858R突变(exon 21 Leu858Arg mutation，21 L858R)的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的客观缓解率(ORR)在65%以上，但不同酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)对疾病的缓解程度和持续时间各不相同[3]。20%～30%的患者由于原发耐药，使用EGFR-TKIs的一线治疗效果不佳[4]。原发耐药的具体机制目前还在探讨中，针对原发耐药的治疗手段尚未明晰。本文旨在综述既往关于NSCLC中EGFR敏感突变的研究结果，探讨原发耐药的机制及治疗策略，以期改善该人群的总体生存情况。

    1 EGFR敏感突变原发耐药的机制 ......