吕明明 ，郑在勇 ，张玉龙 ，岳荣川 ，胡厚祥 *

    铁死亡是由DIXON等[1]在2012年首次描述的一种铁依赖的新型细胞死亡形式，这种死亡是通过抑制胱氨酸/谷氨酸反向转运体(System Xc-)引起的。铁死亡在形态学、生化和遗传学上均与细胞凋亡、坏死和自噬不同，主要特征是大量的铁离子依赖性脂质过氧化物累积。其在形态学上的显著特征主要表现在线粒体上，如线粒体体积变小、膜密度增加和嵴缺失[1]。就机制而言，谷胱甘肽(GSH)和谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)介导的氧化还原平衡紊乱是铁死亡的一个独有的特征[2]。研究证明铁死亡在肿瘤[3]、神经退行性病变[4]、肾衰竭[5]以及心血管疾病[6-9]中均发挥着重要作用。对铁死亡认识的深入，将进一步理解相关疾病的发生、发展机制，为相关疾病的预防和治疗提供全新的思路与策略。

    1 铁死亡的调控机制

    1.1 铁代谢 铁死亡的执行及脂质过氧化物的累积均需要铁。细胞内的Fe2+通过芬顿反应生成Fe3+，从而增加活性氧并激活脂氧合酶(LOX)，导致组成生物膜的多不饱和脂肪酸(PUFAs)发生脂质过氧化，进而破坏细胞膜[10]。因此，铁的运输、储存与利用均会影响细胞对铁死亡的敏感性，而铁蛋白在铁代谢的调节中起着重要作用。铁蛋白是由24条重链和轻链构成的球形杂聚蛋白，而铁蛋白重链(Fth)具有亚铁氧化酶活性，能将Fe2+氧化为Fe3+，并储存在铁蛋白的球状空心结构内[11-12]。在细胞内，核受体共激活因子4(NCOA4)能将铁蛋白运输到自噬体中，并进行溶酶体降解和释放游离铁，从而提高细胞对铁死亡的敏感性[13-15]。而BROWN等[16]研究者发现Prominin2(一种5跨膜糖蛋白)能促进含有铁蛋白的多泡小体(MVBs)和外泌体(EXO)的形成，并将铁从细胞中运输出去，从而抑制铁死亡。

    血红素加氧酶(Hmox1)在铁代谢的调节中也起着重要作用。人体每天需要的铁，绝大部分来源于衰老的红细胞被巨噬细胞吞噬再循环的铁，主要是血红素分解产生的铁。而Hmox1是血红素分解代谢过程中的限速酶，可以分解血红素为一氧化碳、Fe2+和胆绿素[17]；Hmox1介导血红素中铁离子释放诱导的铁死亡，是阿霉素诱导小鼠心脏毒性的罪魁祸首[6]。因此，铁代谢的调节是控制铁死亡的一个重要因素。

    1.2 脂质过氧化 脂质过氧化是铁死亡的特征之一。在铁死亡中，GPX4是一种重要的抗氧化酶，利用GSH作为底物来减少和防止脂质活性氧(ROS)的积累，从而保护细胞免受氧化应激和脂质过氧化[2] ......