郭爽，陈凤燕，尹香，王璐，郭雪峰，余启明，邹珍友，舒伟*

    晚期阿尔茨海默病(AD)患者的认知、情绪等心理活动异常，心理健康状况不佳，身体功能也逐渐丧失[1]。随着中国社会老年人口的快速增长，中国AD患者的数量正在迅速增加。然而，AD的发病机制尚不明确，能够完全治愈AD或缓解症状的药物尚未开发。因此，进一步了解诱发或促进AD的病理因素至关重要。

    目前研究表明，基于观察到AD患者大脑皮质、皮质下和白质区域的铁含量升高，推测铁离子负载过度可能在AD病理发展中有重要作用。海马区铁水平的增加是AD早期的一个重要特征，与记忆力水平呈负相关[2]。大脑中铁负荷增加会加速β-淀粉样蛋白(Aβ)斑块形成和过度磷酸化的Tau蛋白(pTau)缠结的聚集，并增加其毒性[3]。铁、淀粉样变性和AD之间的关系是多方面的。本文从4个基本的问题出发，系统地了解铁在AD发病机制中的作用，相信以铁为靶点的研究将为AD的临床研究和靶向治疗提供新的方向。

    1 铁稳态失调是AD的主要因素还是次要因素？

    随着时间的推移，铁在大脑中积累，在30～40岁达到一个明显的峰值。虽然有研究表明脑铁水平相对稳定，但60岁以后个体之间的脑铁分布存在异质性[4]。脑铁水平相对下降可能反映出大脑铁吸收减少或铁释放增加，脑铁相对增加说明大脑铁吸收增加或铁释放减少。脑铁的增加可能受到以下几个因素的影响，包括铁转运和储存蛋白的不平衡、线粒体功能障碍、神经血管机制以及髓鞘破坏和失修。晚发性AD大多出现在65岁以后，与大脑铁峰值一致，早发性AD最早出现在40岁，与大脑铁水平的峰值相吻合[5]。

    AD的两个主要组织病理学特征是细胞外Aβ大量沉积形成老年斑和细胞内积聚异常修饰的pTau形成神经原纤维缠结(NFTs)。基于这些明显的病理特征，学者们对AD的发育机制提出了两种假设：淀粉样级联假说和NFTs假说。淀粉样级联假说源于β-淀粉样前体蛋白(APP)的淀粉样降解途径。这一假设表明，APP淀粉样蛋白降解途径产生的Aβ1～42具有显著的神经毒性，引起神经元损伤，最终导致痴呆。NFTs假说起源于AD患者神经元中过度磷酸化的pTau聚集而形成的大量纤维缠结。这一假设表明，过度磷酸化的pTau与正常的pTau竞争与微管蛋白结合，破坏微管组装和分解的动态平衡，并导致轴突运输障碍和细胞内废物积累，以致神经元逐渐退化，引起痴呆。随着研究的深入，越来越多的学者提出了炎症假说和金属离子假说，不断丰富着AD的发展机制。研究人员发现AD患者大脑中存在大量活化的星形胶质细胞和小胶质细胞，同时伴有肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白介素(IL)-1β、IL-6等炎性因子的表达水平升高[6] ......