陈绍鹏，曾敏娟，赖天文*

    哮喘是一种慢性呼吸系统疾病，包括异常的气道炎症、气道重塑和气道高反应性(AHR)，近20年来其发病率从5.5%上升至约8%，给患者家庭及社会带来极大的经济负担[1]。组蛋白乙酰化是目前研究最为广泛和深入的表观遗传修饰之一，主要指组蛋白乙酰转移酶(histone acetyltransferase，HAT)和组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase，HDAC)的调节作用，调节失衡会引起基因调控紊乱，导致慢性炎症[2]、自身免疫性疾病[3]、癌症[4]等疾病的发生。研究表明HAT、HDAC的改变与哮喘密切相关[5-6]。本文对近年来组蛋白乙酰化修饰在哮喘发病机制中的研究作一综述，为临床治疗提供依据。

    1 组蛋白乙酰化概述

    组蛋白乙酰化是指在组蛋白氨基端尾部的赖氨酸ε位的氨基处加上乙酰基，该过程可逆。

    HAT是将乙酰辅酶A(CoA)的乙酰基转移至组蛋白N端尾部赖氨酸残基上的一组酶。当HAT转移乙酰基到组蛋白的赖氨酸残基上时，带负电荷的乙酰基打破原来组蛋白的平衡，导致脱氧核糖核酸(DNA)序列结构松弛和展开，促进转录因子与DNA序列的接触，使DNA序列的转录增强[7]。哺乳动物主要有3个HAT家族：p300/CREB结合蛋白(p300/CBP)家族、MYST家族和GNAT家族。

    HDAC是去除赖氨酸残基上乙酰基的一类蛋白酶。当HDAC去除组蛋白赖氨酸残基中的乙酰基后，组蛋白恢复原来的正电荷，与带负电荷的DNA紧密结合，使转录因子难以接近启动子，从而抑制特定基因的转录。HDAC分为四类：Ⅰ类(HDAC 1-3和8)、Ⅱ类(HDAC 4-7、9和10)、Ⅲ类(SIRT1-7)和IV类(HDAC11)[8]。Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ类为锌离子(Zn2+)依赖型HDAC，具有相似的去乙酰基结构域，表明单个化合物可以同时抑制Zn2+依赖型HDAC。而Ⅲ类HDAC在催化过程中依赖于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+)。

    2 组蛋白乙酰化与哮喘

    2.1 HAT在哮喘发病中的作用 p300促进/加重哮喘发病，HAT与哮喘密切相关。目前关于HAT对哮喘发病机制的研究主要集中在p300 ......