杨蕾伊，林桑，谢其冰，尹耕

    程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)在免疫细胞和肿瘤细胞中表达，并通过与配体结合诱导免疫耐受。PD-1及程序性细胞死亡配体1(PD-L1)抑制剂作为重要的免疫检查点抑制剂，目前已成为多种类型肿瘤的一线治疗方案。尽管抗PD-1/PD-L1单克隆抗体对治疗某些肿瘤显示出良好的效果，但是仍存在很多局限性，尤其是免疫相关不良反应(irAEs)限制了其临床应用。本综述讨论了几种抗PD-1/PD-L1单克隆抗体的作用机制，列举部分临床试验中出现的irAEs，旨在提醒临床抗肿瘤治疗的同时可能出现的重要不良反应。本综述也对今后PD-1/PD-L1抑制剂的研究方向提出了几点建议，以期未来能获得更优的临床干预方案。

    1 PD-1和PD-L1的结构

    PD-1是CD28/细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4(CTLA-4)家族的Ⅰ型跨膜蛋白，其结构包含细胞外免疫球蛋白样可变区(IgV)、疏水跨膜区和细胞内区[1-2]。细胞内区有两个重要结构：免疫受体酪氨酸抑制基序(ITIM)和免疫受体酪氨酸转换基序(ITSM)[3-4]。PD-1在免疫细胞(T淋巴细胞、B淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞、某些类型的树突状细胞等)和肿瘤细胞中广泛表达，通过与配体结合，抑制抗原刺激的淋巴细胞增殖，下调细胞因子产生，诱导免疫耐受[5-6]。

    程序性细胞死亡配体1(Programmed death ligands 1，PDL1)和程序性细胞死亡配体2(Programmed death ligands 2，PD-L2)是PD-1的两个免疫调节配体，PD-L1在淋巴组织、抗原提呈细胞(巨噬细胞、树突状细胞)、非淋巴组织和肿瘤细胞上表达，而PD-L2主要在单核细胞上表达[6-8]。

    2 PD-1/PD-L1信号通路的机制

    PD-1/PD-L1信号通路主要发挥免疫抑制作用。含Src同源2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶(SHP2)是蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)家族的成员，具有促进增殖及抗凋亡的作用，其结构包括一个C端的蛋白磷酸酶催化结构域(C-SH2)和N端的两个SH2结构域(N-SH2)[9]。PD-1与PD-L1结合后促进ITSM结构域中的酪氨酸发生磷酸化并募集SHP2，抑制下游PI3K-AKT等信号通路活化，最终抑制T淋巴细胞激活[10-11]。有研究发现，N-SH2是激活SHP2的关键，且当ITIM和ITSM结构域均与SHP2的结构域之一结合时，SHP2的磷酸酶活性才被完全激活[9]。

    肿瘤微环境中 ......