张鹏翔，曾霖，孟璐，黄倩，王高祥，刘德亮

    2020年全球疾病负担数据显示，全球约有4.62亿人患有2型糖尿病(T2DM)，相当于总人口的6.28%[1]。T2DM作为世界第9大死亡原因，仅在2017年就有100多万人死于该病[1]。此外，随着疾病谱的不断变化，T2DM患者常合并高血压、心血管疾病、肝肾功能异常等疾病，合并症在加速T2DM进展和危害程度的同时，对临床降糖药物的选择也提出了更高的要求。目前使用的降糖药物在临床中常有低血糖、胃肠道反应及精神紊乱等不良反应的发生[2]，因此为了有效控制血糖，减少不良反应的发生，研究者正试图研发新型靶点药物，但仅有少部分药物可以通过疗效及安全性试验并最终投入临床。本文综述了目前具有治疗潜力的新靶点药物，以期为临床治疗T2DM提供更多的药物选择。

    1 以β细胞为靶向的药物

    胰岛β细胞在血糖和葡萄糖代谢的内分泌调节中至关重要，生物信息学研究发现在T2DM的相关基因中，有329种基因与β细胞的调控直接相关[3]。这一发现为研发以β细胞为靶向直接刺激胰岛素分泌的新型药物提供了理论依据。

    1.1 葡萄糖激酶激动剂(glucokinase activators，GKAs) 作为葡萄糖传感器，葡萄糖激酶(glucokinase，GK)广泛存在于人体胰腺、肝脏及其他器官中，能够敏感地识别葡萄糖水平的变化，及时调节胰岛素和胰高血糖素的分泌，促进葡萄糖磷酸化以维持葡萄糖稳态。在胰腺中，GKAs可以通过促进Ca2+内流、修复Ca2+反应缺陷、减少β细胞耗氧及促进增殖等途径直接或间接地促进β细胞分泌胰岛素。而在肝脏中，GKAs可以直接激活GK，也可以通过促进GK/葡萄糖激酶调节蛋白复合物的解离来激活GK，从而刺激糖酵解和糖原合成[4]。当T2DM患者出现GK基因突变或功能受损时，GKAs可以增强胰岛素分泌和肝脏葡萄糖摄取，并降低肝脏葡萄糖输出[5]。既往研究发现GKAs具有逆转胰岛功能受损和抑制肝糖原输出过多的双重作用，因此其在临床试验中被认为具有极大的治疗潜力。

    作为首个递交上市申请的GKAs药物，Dorzagliatin有望在2022年通过审批，成为在中国首先上市的新药。临床研究显示，Dorzagliatin组糖化血红蛋白(HbA1c)较基线降低1.07%，明显低于安慰剂组(P<0.05)；Dorzagliatin组治疗24周稳态控制率(HbA1c<7%，且没有低血糖风险)为42.2%，安慰剂组为17.3%(P<0.05)，同时动态参数评估也显示出改善胰岛功能的潜力，安全性较好[6-8] ......