巫婷，刘珏

    1980年，检测阴性设计(test-negative design，TND)首次探索应用于对肺炎链球菌疫苗的效果评价[1]。TND研究者通常招募因同一症候群到医疗卫生机构就诊的患者，将特定疾病检测阳性者归为病例组、检测阴性者归为对照组，比较两组间研究因素暴露状况的差异，从而评价该因素与检测结果之间有无关联及其关联程度。与经典的病例对照研究相比，TND很大程度上可以减少因就医行为带来的偏倚，且在研究成本和伦理的限制下，是一种有效且更为便捷的研究设计[2-3]。

    近年来，TND被广泛应用于疫苗上市后的保护效果评价，疫苗所针对的病原体包括呼吸道病原体(流感病毒[4]、新型冠状病毒[5]、肺炎链球菌[6]等)、胃肠道病原体(轮状病毒[7]、霍乱弧菌[8]等)、其他(脊髓灰质炎病毒[9]、人乳头瘤病毒[10]、肠道病毒71型[11]等)，TND通过比较病例组与对照组之间的疫苗接种情况进而评价疫苗的效果。此外，该设计方法也可用于各种危险因素及干预措施的效果评价[12-14]。目前国内关于TND的研究或文献报道较为缺乏。因此，本研究对TND的基本原理、方法、设计实施要点、衍生研究类型、优势、局限性及其应用进行介绍，为国内学者开展相关研究提供参考依据。

    1 定义及基本原理

    1.1 定义 TND是一类将目标疾病检测结果作为分类标准的研究方法[15]。该方法的研究对象从因同一症候群就诊于某医疗机构的门诊或住院患者中招募，收集所有研究对象的研究因素暴露状况，如疫苗接种状态、干预接受情况等。对研究对象进行目标疾病病原体诊断检测，如流感的实时逆转录聚合酶链反应(real-time reverse transcription-polymerase chain reaction，rRT-PCR)，将检测结果呈阳性者归为病例组，呈阴性者归为对照组，通过比较两组间研究因素暴露情况的差异来评价暴露因素对结局的影响或效果[16-17]。TND研究流程示意图见图1。

    图1 TND研究流程示意图Figure 1 Schematic diagram of the test-negative design

    1.2 基本原则[18]

    1.2.1 对照组与病例组须来自同一源人群 是研究的基本原则，若对照组与病例组来自不同源人群 ......