闫星，刘山梅，刘长宏*

    经过几十年的相关探索，肺癌患者的管理方法发生了深刻变革。可以明确的是，疾病监测是治疗成功的基础，目前在肺癌的临床诊疗过程中因复发导致术后患者死亡的百分比仍然很高(2年内ⅠB期患者复发率为45%、ⅢA期患者复发率高达76%)[1]。因此作为肿瘤复发的“罪魁祸首”——微小残留疾病(MRD)越来越受到临床重视。MRD是指经过治疗后，传统影像学或实验室检查不能发现，通过液体活检发现的癌来源分子异常，代表恶性肿瘤的持续存在和临床进展可能[2]。在TRACERx研究中[3]，经液体活检分析证实99%以上没有复发的非小细胞肺癌患者MRD阴性，并且发现在通过标准成像检测到疾病之前复发的患者中可以检测到MRD。目前检测MRD的新兴手段之一便是液体活检，通过分析血液及其他体液中的循环肿瘤细胞(circulating tumor cell，CTC)、 循 环肿 瘤 DNA(circulating tumor DNA，ctDNA)、外泌体等来源于实体瘤的生物标志物监测肿瘤进展，可为后续治疗提供临床决策。液体活检不同于组织活检的是可以多次、连续进行识别肿瘤驱动突变、跟踪肿瘤演变和监测疾病复发的无创操作，且操作方式更加便捷，能够动态反馈疾病的进展，相关报道称液体活检可使患者避免约5%与CT引导肺组织活检相关的主要并发症[4]。同时液体活检可以完全反映肿瘤的异质性，为患者术后进行个体化靶向治疗、改善预后提供更多机会。本文综述了几种热点液体(外周血、尿液、唾液、痰液、胸腔积液)标本在肺癌MRD检测中的进展，并探讨多元化液体活检标本分析指导肺癌MRD精准治疗的应用价值，期待其成为未来指导临床决策并改善患者预后的一条崭新道路。

    1 肺癌MRD液体活检的优势及挑战

    传统检查(包括组织活检、影像学、生化指标等常规检查)一直在肺癌的发生、发展监测及治疗过程中起着重要作用，在液体活检应用于临床之前其是包括原发性肺癌在内的恶性肿瘤病理诊断、分期和治疗决策的“金标准”。然而，传统检查受限于操作与时效性而难以真正推动肺癌MRD监测的发展。液体活检的优势在于，首先相对于组织活检其是一种非侵入性操作，患者的体液可以很容易地重复取样，这使得在治疗过程中可以通过连续取样来监测肿瘤特征(“实时活检”)，同时打破了其肿瘤异质性的取样局限。ROTHWELL等[5]的一项研究发现，39例晚期实体瘤患者的循环游离DNA(circulating free DNA，cfDNA)和患者相应肿瘤组织DNA的高通量测序(NGS)显示，在肿瘤组织中未检测到的突变是来自血浆样本的30%；其次 ......