刘乃华，曾思恩

    (桂林医学院广西肿瘤免疫与微环境调控重点实验室，广西 桂林 541199)

    去泛素化酶(deubiquitinases，DUBs)通过水解底物蛋白的泛素，调节蛋白降解过程，从而影响细胞代谢、增殖等生物学过程。泛素特异性蛋白酶(USPs)是DUBs五个亚类中的一个最大亚类，研究发现，USPs与消化系统肿瘤的发生发展密切相关，可以选择性稳定或降解下游基因以及与细胞增殖、凋亡等生物学过程相关蛋白。深入探讨USPs在消化系统肿瘤发生发展中的作用，将为消化系统肿瘤发生发展的研究提供新的理论依据，有助于开发应用针对USPs的分子靶向药物。

    1 泛素特异性蛋白酶及其在肿瘤中的功能

    蛋白质在细胞内维持稳态是发挥功能的前提条件，其中泛素化和去泛素化是两种重要的翻译后修饰方式，靶蛋白经去泛素化酶(deubiquitinating enzymes，DUBs)作用后，蛋白的稳定性、活性下降[1]。目前，在哺乳动物细胞中DUBs分为5个亚科：泛素特异性蛋白酶(USPs)、泛素C端水解酶、卵巢肿瘤蛋白酶、Machado-Joseph疾病蛋白域蛋白酶和JAB1/MPN/MOV34金属酶[2]。

    USPs是DUBs五个亚类中的一个最大亚类，在人类有近70个成员，USPs的主要功能是从单泛素化或多泛素化的底物中切割泛素前体，稳定下游蛋白以及防止其降解[3]。USPs可去除靶蛋白或多泛素链中泛素化修饰，如原底物蛋白起抑制肿瘤作用，去泛素化后可发挥促进肿瘤作用，同理，若原蛋白促进肿瘤进展，去泛素化后发挥抑制作用。当USPs发生突变，或表达水平发生改变时，体内细胞代谢发生异常，易导致癌症发生，故可作为开发抗癌药物的重要靶点[4]。USPs参与影响肿瘤进展的多个方面，如上皮-上皮间质转化(EMT)和癌症的干性、转移、肿瘤相关微环境和DNA损伤修复活性等[5]。据文献报告，迄今已开发多种针对USPs的抑制剂，如广谱抑制剂WP1130和PR619[6]。本文总结了近年来USPs在消化系统肿瘤中的研究成果，主要包括食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结直肠癌等，列出了在消化系统各器官中明确起作用的USPs家族各成员(见图1) ......