牛振宇，田 晶

    (桂林医学院，广西 桂林 541199)

    根据GLOBOCAN2020数据预测，2020年全球乳腺癌新发病例约230万人，占癌症新发病例数总和的11.7%，已超过肺癌位居全球癌症发病率第一位[1]。在中国，乳腺癌发病率也呈逐年上升趋势，预计2020年乳腺癌发病率可达41.6万人，同样成为中国女性发病率第一的恶性肿瘤[2]。虽然早发现早治疗可大大提高乳腺癌患者的生存率，但随着时间的推移，人们发现常规综合治疗手段的发展遇到了瓶颈，难以进一步降低术后患者乳腺肿瘤的转移率和复发率，且不良反应明显。因此，寻找新的乳腺癌发生机制以新的生物学靶点变得尤为重要。

    肿瘤微环境(tumor microenvironment，TME)是指正常细胞在向恶性细胞转化过程中与细胞一起产生变化并为其提供相应支持的微生态系统，即肿瘤或肿瘤干细胞生存的内环境。作为肿瘤细胞赖以生存的重要场所，TME成分十分复杂，包括多种类型的细胞(免疫细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞等)、细胞外基质及大量活性分子(细胞因子、激素、生长因子等)。有研究结果表明，TME中的细胞成分与肿瘤的发生、发展以及转移密切相关，所以靶向TME为肿瘤治疗提供了新的思路和新的研究方向[3]。本文综述了TME在乳腺癌细胞生长、转移和产生耐药性方面的作用与分子机制，以及靶向肿瘤微环境进行抗乳腺肿瘤治疗的最近研究进展。

    1 乳腺癌微环境中内皮细胞

    在肿瘤微环境的长期刺激下，正常血管内皮细胞的形态、表型、功能甚至基因表达均会发生异常改变，最终转化成为肿瘤内皮细胞(tumor endothelial cells， TECs)。不同于正常内皮细胞，TECs管壁上有着大量的通道和孔洞，因而具有高通透性，同时细胞间存在基底膜不完全或缺失的情况，这些特点均利于肿瘤细胞穿透血管壁从而完成远处转移。此外，内皮细胞中血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)受体-1和VEGF受体-2表达水平较正常内皮细胞上调，因此对于VEGF的敏感性也更强，处于一种高增殖、高转移的活化状态。所以TECs能够促进肿瘤新生血管的形成，进而影响癌细胞的生长和转移。最新研究发现，肿瘤内皮细胞还可释放多种血管内皮衍生因子(统称为angiocrine)，调控血管生成和肿瘤生长。Ghiabi等[4]报道，TECs在与乳腺癌细胞接触后，Jag1配体过表达，从而激活notch信号通路，形成一个促进癌细胞生长和转移的壁龛。Lee等[5]则证明，血管内皮细胞与肿瘤细胞相互作用后 ......