外用的人生长素(ＨＧＨ修复精华素)对扩张皮瓣的作用研究
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[摘要]目的：观察外用的人生长素(HGH修复精华素)对扩张皮瓣的作用。方法：设计双盲实验。选用20例瘢痕患者于其身体对称位置埋置相同型号扩张器共40个，左侧为涂抹重组人生长素溶液的试验组，右侧为涂抹其空白溶液的对照组。观察皮瓣的厚度、生物力学特性、对比组织切片弹力纤维、胶原纤维的形态和含量，测量皮瓣毛细血管密度、处于增殖期细胞的含量。结果：实验组与对照组皮瓣厚度无明显差异，实验组应力一松弛特性、断裂强度、毛细血管密度、增殖期细胞含量高于对照组，实验组弹力纤维、胶原纤维排列整齐、断裂较少。结论：人生长素可以制成产品无创给药，提高扩张皮瓣的质量，减少并发症，有望作为一种组织扩张过程中的辅助用药广泛应用于临床。
[关键词]HGH修复精华素；扩张皮瓣；组织扩张
[中图分类号]R622 [文献标识码]A [文章编号]1008-6455(2007)05-0585-03
有关促进扩张皮瓣生长、缩短扩张期的研究一直是软组织扩张术领域的重点。虽然目前可以提高扩张皮瓣的“数量”和“质量”的药物和物理方法很多，但这些方法由于疗效不明确、无法无创给药、护理不方便、造价较高等原因，一直无法在临床广泛应用。生长素可以增加皮肤血运，增加皮肤胶原合成，优化真皮弹力纤维和胶原纤维的排列，促进表皮细胞增殖的作用是明确的。近2年，我国攻克了人生长素(HGH)透皮吸收的技术难题嘲。本中心率先应用此新技术，通过将重组人生长素制剂涂抹于扩张皮瓣，观察了其对扩张皮瓣的作用。
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1 实验材料
药品名称：中科医美牌HGH修复精华素(recombinanthuman growth hormone，HGH)。药品生产厂家：上海宝璐生物科技有限公司。
2 临床资料
2.1 一股资料：本组20例瘢痕患者，男12例，女8例，年龄最大40岁，最小10岁。均为身体对称部位埋置扩张器。共埋置40个扩张器，容量80～500ml。
2.2 典型病例：某男，27岁。下颌以及颈部痤疮后瘢痕3年余，局部见色素沉着。于本中心在双侧颊部各埋置100ml扩张器一枚，术后7日开始注水同时应用HGH修复精华素，左侧为实验组，右侧为对照组，扩张期2个月。注水量一直比较平稳。术后外形、皮瓣颜色和质地均较满意。
3 实验方法
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3.1 手术方法：采用身体对称部位埋置扩张器的病例。扩张器为相同型号、相同厂家生产。身体左侧为实验组(涂抹HGH修复精华素溶液)，右侧为对照组(涂抹产品的空白溶剂)。均进行常规速度扩张。注水1次/3天，扩张期40～70天。每次沣水量以对照侧为准，两侧注水等量。从拆线当日开始涂抹，每日一次，下午四时涂抹，每20cm×20cm面积为一个单位，每一单位两天消耗3ml HGH修复精华素。为排除干扰因素，所有病例均为同一医生手术以及注水。配置好的HGH修复精华素存于4℃冰箱。二期手术利用修剪的皮瓣做切片观察。
3.2 观察指标
3.2.1 临床指标观察：患者对注水后扩张皮瓣涨痛感的丰诉、手术的并发症、术后效果观察。
3.2.2基础指标观察：取二次手术后修剪的实验侧和对照侧皮瓣，进行以下比较和检验：①扩张后皮肤的厚度比较；②皮肤生物力学特性测量：应力松弛特性、断裂强度；③免疫组化方法计数实验组和对照组的毛细血管密度，求出每组血管密度的平均数(x)及标准差(s)，采用V2检验；④组织学检查：观察皮肤的组织学变化、胶原纤维改变；⑤观察上皮细胞的增殖情况：采用PCNA免疫组化的方法，标记处于增殖期的细胞
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4 结果
4.1 临床观察：扩张术均成功，瘢痕全部切除或大部分切除完成修复，切口Ⅰ期愈合。皮瓣平整、局部色泽质地协调，如正常皮肤。皮瓣无破溃。多数患者主诉实验侧涨痛感较对侧轻，观察见实验组皮瓣较对照组颜色和质感接近正常皮肤。出现过敏反映一例，停药后恢复正常。
4.2 基础实验结果
4.2.1 实验组皮瓣皮肤厚度与对照组没有明显差异。
4.2.2 生物力学：见表2，实验组应力-松弛特性、断裂强度均比对照组高。
4.2.3 毛细血管密度计数：实验组血管密度范围39.40～77.60个/mm2，均数为(61.60±12.44)个/mm2：对照组血管密度范围33.80～71.50个/mm2，均数为(51.34±14.33)个/mm2组间比较，两者间的差异具有显著性意义(P
4.2.4 组织切片HE染色、胶原纤维特殊染色实验组表皮细胞更加饱满，棘皮层增厚，细胞层数增加。真皮胶原纤维增多，较粗大，排列比较有序。
4.2.5 免疫组化：PCNA监测增殖期细胞。核黄染为阳性。于对照组相比，实验组增殖期细胞较多，着色深且集中。
5 讨论
生长素可以促进生长发育，促进蛋白合成，促进体内氮潴留以及免疫调节等。对于皮肤，GH可以增加营养物质的供给能力，修复受损表皮细胞，促进表皮细胞的新陈代谢。明显缓解因皮肤薄，微血管裸露引起的皮肤发红、过敏。GH主要作用于真皮，特别是影响真皮胶原的合成，也作用于真皮表皮交界的基底层，促进其细胞的增殖、存活和迁徙。GH缺乏的病人，其皮肤毛细血管密度降低、通透性下降，而用GH治疗后，病情好转。以往认为IGF-I是界导GH作用的媒体。现在认为GH、IGF-1和IGF-2都可以在体内独立或者联合发挥作用。国外的研究也证明了在成纤维细胞上有HGH的受体。说明GH可以通过局部作用于受体，起到调节皮肤内分泌的作用。
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进两年来，我国攻破了HGH透皮吸收的难题，也发表了相应的临床观察报道。但目前，国内外尚未发表相关的取材于人皮肤的组织学和基础实验观察。本研究将这一目前市场上“热销”的产品应用于扩张皮瓣，二期手术后取材，不仅在扩张器领域进行了探索，同时也对HGH外用品展开了进一步观察，填补了其临床和基础研究的一部分空白。
HGH的作用持续温和，能改善皮瓣的“质量”，是一种效果较满意的外用药物。通过HE染色切片可以看出，实验组的表皮细胞层数较多，细胞更加饱满，棘皮层增厚。胶原纤维决定了皮肤的抗张力特性，实验组的真皮胶原纤维增多并变粗，排列有序，说明皮肤的抗张能力有所增加。
皮肤的应力一应变关系反映皮肤在不同应力作用下组织的变形能力，是皮肤软组织可扩张的基础。同样的应力作用下，变形的程度越大，即应变越大，表明其粘弹性越强；应力松弛是皮肤软组织可反复扩张的原因，主要与皮肤中胶原纤维的含量有关，可反映皮肤中胶原纤维的含量和密度。本实验表明，实验组的皮肤粘弹性较对照组有升高的趋势，验证了HGH修复精华素可以在一定范围内缓解扩张术对皮肤生物力学性质的改变，增加了扩张皮肤的弹性和韧性。
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免疫组化结果表明基底层细胞增殖旺盛，说明皮瓣的新陈代谢水平较高，同时修复表皮受损细胞的能力也较强。
HGH改善了皮瓣的血运，单位面积内血管数量增加。以往的扩张术到后期，经常出现受力部位小血管的迂曲变形，涂抹HGH修复精华素后，发现皮瓣的色泽、弹性较好。也在一定程度上减少了血运不良引起的并发症。
以往扩张器每次注水后通常患者会感到涨痛，这是局部皮瓣被张力牵拉的结果。根据自身对照和短期停药的患者反应，应用HGH修复精华素后明显可缓解注水后涨痛。原因可能是应用HGH修复精华素后皮瓣的弹性和抗张力性得到提高，顺应性也相应提高，疼痛得到缓解。
但实验也同时表明，HGH对皮肤的厚度几乎没有影响，各项实验指标的数值改变并不显著，说明其只能在有限的范围内发挥积极作用。另外，HGH修复精华素作为一种类激素制品，应该详细的研究其全身作用和药物的作用机制，不同年龄人群用药的剂量控制等。在实验中发现过敏反映的病例，提醒了我们在临床应用中应该严格观察，控制适应症。
编辑 张惠娟
通讯作者：蔡国斌，医学博士，教授，中国医学科学院整形外科医院瘢痕综合治疗中心主任；专业方向：瘢痕修复；
地址：北京市石景山区八大处路医科院整形医院瘢痕中心北京 10004l, 百拇医药(刘 柳)