VEGF及其受体与瘢痕疙瘩的研究进展(2)
管内皮细胞中的囊泡小体(vesiculo-vacuolal organelie)功能而产生的。VEGF的血管通透作展机制与Ca依赖性通道、血小板活化因子的合成、诱导内皮细胞穿孔、NO及前列环素、内皮细胞膜表面小凹介导等有关。因此，瘢痕疙瘩的胶原结节常常围绕血管分布，VEGF的增多还可能与瘢痕疙瘩瘤样增长有关。
3.3 促进血管形成：不论在生理还是病理情况下，VEGF对血管生成都起非常重要的作用。肿瘤生长和转移都离不开血管生成，而VEGF是目前已知活性最强、专属性最高的血管生成因子，其他血管生成因子大都通过增强VEGF的表达产生血管生成作用。
3.4 血管维持功能：VEGF可以刺激人或动物的内皮细胞产生NO并使其浓度呈剂量依赖性增加，从而起到一个血管维持功能。Dot认为VEGF不仅促进血管生成，而且能保护新生血管存活，直到血管被周细胞包被后，血管才可不依赖VEGF而存活，说明VEGF在血管生成及成熟过程中起重要作用。
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4 VEGF在瘢痕疙瘩中的表达
瘢痕疙瘩多继发于皮肤损害，表现为在原皮损部位瘢痕增生的同时，不断向周围正常皮肤侵袭性生长，且多较原病损范围扩大，故有人又称为愈合的人体皮肤创伤反应或视为易感性个体在异常创伤愈合过程中形成的良性真皮肿瘤。姜笃银等研究发现瘢痕疙瘩组织学微血管呈现内膜过度增生和血管闭塞，伴有浅层血管过度扩张和出血征象。在瘢痕疙瘩浸润部肌成纤维细胞强表达VEGF和VEGF/KDR复合物，在老化部及正常皮肤有弱表达。VEGF在健康成人皮肤低表达有维持正常血管密度及其渗透功能，以满足低水平营养运输和新陈代谢需要；在瘢痕疙瘩部位呈现侵袭性生长的肌成纤维细胞持续过表达VEGF，可能是瘢痕疙瘩具有侵袭生长和异常瘢痕增生的分子病理基础。瘢痕疙瘩和早期增生性瘢痕组织中残留的腺体及其上皮细胞对bFGF和VEGF的异常表达可能是瘢痕增生的重要因素，对解释腺体丰富的部位好发增生性瘢痕和瘢痕疙瘩可能具有重要意义。不仅如此，血管内膜增生性闭塞还严重影响真皮、表皮连接区结构的再生和维持，最终丧失正常的表皮钉、真皮乳头和基底膜结构以及皮肤附属器，从而瘢痕疙瘩也由浸润部最终发展成为老化部。研究显示，VEGF比bFGF能更特异地促进血管再生和细胞间质形成，VEGF表达水平可能是瘢痕疙瘩瘤性增生的良好标志物。
, 百拇医药
烧、创伤组织修复过程中，当局部微环境发生变化，如持续低氧、严重感染、组织长期的高代谢反应以及异物的存留均可以使皮肤角质形成细胞、成纤维细胞分泌的促血管生长因子(如VEGF)增多；同时还可提高内皮细胞对促血管生成因子的反应，从而使新生血管的生长异常增多。新生的血管可为成纤维细胞合成胶原提供丰富的前体物质，而胶原的大量合成和沉积又可以压迫微血管使得局部氧浓度更加低下，故缺氧既可作为最重要的血管生成刺激因素，又能引起血管的增生，使之形成恶性循环。据此推测，这可能是增生性瘢痕和瘢痕疙瘩血管异常生成的病理机制。VEGF基因的表达调控受细胞因子、瘤基因、抑瘤基因产物及缺氧等多种因素的调节，缺氧上调VEGF基因的表达水平已为众多研究所证实，并且其作用与缺氧诱导因子-1a(HIF 1a)密切相关。VEGF是较早发现的HIF-la的下游调节基因之一。VEGF基因5端增强予存在有与HIF-la结合的序列一缺氧反应元件(HRE)。缺氧时HIF-la积聚并且与DNA结合活性增加，HIE-la与VEGF基因的HRE结合后，促进VEGF表达。因此认为瘢痕内缺氧环境诱导HIF-la表达，HIF-la通过上调VEGF表达，促进血管生成、改善供氧，从而减轻瘢痕内缺氧状况。组织细胞受缺血缺氧刺激将上调VEGF等生长因子mRNA表达。
, 百拇医药
5 展望
综上所述，VEGF及其受体过表达可能与瘢痕疙瘩侵袭生长有关，异质性肌成纤维细胞异常表达VEGF和VEGF/KDR复合物可能通过旁分泌方式刺激血管内皮细胞增殖分裂来体现瘢痕疙瘩肿瘤侵袭性生长特性，阻断其生物学作用可能对临床治疗有积极意义。
肿瘤的生长离不开血管生成，抑制肿瘤新生血管可能成为治疗肿瘤的一种有效方法。能否通过抑制血管新生来达到治疗瘢痕疙瘩是值得研究的课题，根据文献报道对这方面的研究较少。目前针对VEGF及其受体进行抑制肿瘤新生血管治疗主要分三类：①是利用抗体中和VEGF，降低血液中VEGF浓度。Kim将横纹肌肉瘤、平滑肌肉瘤及多形性恶性神经胶质瘤接种于裸鼠，然后注入VEGF单克隆抗体，瘤体显著减小；②则针对VEGF受体，阻断信号传导，从而抑制肿瘤新生血管生成。如Millauer等利用无生物活性的flk-1/KDR片段，与有功能的flk-1竞争，抑制信号传导。该实验中，对人卵巢腺癌SK-OV-3、肺癌calu-6、胶质母细胞癌U-87T、表皮样瘤A-431的抑制率分别达到84%、91%、86%及93%；③利用与毒素结合的VEGF，通过配体受体结合，选择性杀伤表达VEGF受体的内皮细胞。Ramakrish nan等将白喉毒素(DT385)与VEGF结合形成复合体，在体外该复合体可抑制flk-1阳性的内皮细胞株(Py-4-1)：在体内该复合体可抑制碱性成纤维细胞生长因子诱导的绒毛尿囊膜的血管生成。因此在其他疗法难以奏效的情况下，干扰肿瘤的旁分泌途径可提供一个新的治疗肿瘤手段。
VEGF及其相关受体的深入研究有助于人们清楚了解血管形成的基本过程，为肿瘤及组织增生的预后开辟新途径，而监测血清中VEGF的变化可为实施基因治疗提供生物学指标。VEGF作为一种特异的作用于血管内皮细胞的多功能细胞因子，与内皮细胞的Fld、KDR及Flt4受体具有高度的亲和力，在调节血管生成及治疗应用方面起一定作用，针对其促进血管生成的特点，开发利用某种外源性干预因素，在需要抑制血液供应的肿瘤及组织增生等疾病中，使其低水平表达甚至完全不表达。充分利用其特性，完善其生理功能，更好地应用于临床，将是目前和今后研究的方向。, 百拇医药(吕建平 付文华 王少华)
3.3 促进血管形成：不论在生理还是病理情况下，VEGF对血管生成都起非常重要的作用。肿瘤生长和转移都离不开血管生成，而VEGF是目前已知活性最强、专属性最高的血管生成因子，其他血管生成因子大都通过增强VEGF的表达产生血管生成作用。
3.4 血管维持功能：VEGF可以刺激人或动物的内皮细胞产生NO并使其浓度呈剂量依赖性增加，从而起到一个血管维持功能。Dot认为VEGF不仅促进血管生成，而且能保护新生血管存活，直到血管被周细胞包被后，血管才可不依赖VEGF而存活，说明VEGF在血管生成及成熟过程中起重要作用。
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4 VEGF在瘢痕疙瘩中的表达
瘢痕疙瘩多继发于皮肤损害，表现为在原皮损部位瘢痕增生的同时，不断向周围正常皮肤侵袭性生长，且多较原病损范围扩大，故有人又称为愈合的人体皮肤创伤反应或视为易感性个体在异常创伤愈合过程中形成的良性真皮肿瘤。姜笃银等研究发现瘢痕疙瘩组织学微血管呈现内膜过度增生和血管闭塞，伴有浅层血管过度扩张和出血征象。在瘢痕疙瘩浸润部肌成纤维细胞强表达VEGF和VEGF/KDR复合物，在老化部及正常皮肤有弱表达。VEGF在健康成人皮肤低表达有维持正常血管密度及其渗透功能，以满足低水平营养运输和新陈代谢需要；在瘢痕疙瘩部位呈现侵袭性生长的肌成纤维细胞持续过表达VEGF，可能是瘢痕疙瘩具有侵袭生长和异常瘢痕增生的分子病理基础。瘢痕疙瘩和早期增生性瘢痕组织中残留的腺体及其上皮细胞对bFGF和VEGF的异常表达可能是瘢痕增生的重要因素，对解释腺体丰富的部位好发增生性瘢痕和瘢痕疙瘩可能具有重要意义。不仅如此，血管内膜增生性闭塞还严重影响真皮、表皮连接区结构的再生和维持，最终丧失正常的表皮钉、真皮乳头和基底膜结构以及皮肤附属器，从而瘢痕疙瘩也由浸润部最终发展成为老化部。研究显示，VEGF比bFGF能更特异地促进血管再生和细胞间质形成，VEGF表达水平可能是瘢痕疙瘩瘤性增生的良好标志物。
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烧、创伤组织修复过程中，当局部微环境发生变化，如持续低氧、严重感染、组织长期的高代谢反应以及异物的存留均可以使皮肤角质形成细胞、成纤维细胞分泌的促血管生长因子(如VEGF)增多；同时还可提高内皮细胞对促血管生成因子的反应，从而使新生血管的生长异常增多。新生的血管可为成纤维细胞合成胶原提供丰富的前体物质，而胶原的大量合成和沉积又可以压迫微血管使得局部氧浓度更加低下，故缺氧既可作为最重要的血管生成刺激因素，又能引起血管的增生，使之形成恶性循环。据此推测，这可能是增生性瘢痕和瘢痕疙瘩血管异常生成的病理机制。VEGF基因的表达调控受细胞因子、瘤基因、抑瘤基因产物及缺氧等多种因素的调节，缺氧上调VEGF基因的表达水平已为众多研究所证实，并且其作用与缺氧诱导因子-1a(HIF 1a)密切相关。VEGF是较早发现的HIF-la的下游调节基因之一。VEGF基因5端增强予存在有与HIF-la结合的序列一缺氧反应元件(HRE)。缺氧时HIF-la积聚并且与DNA结合活性增加，HIE-la与VEGF基因的HRE结合后，促进VEGF表达。因此认为瘢痕内缺氧环境诱导HIF-la表达，HIF-la通过上调VEGF表达，促进血管生成、改善供氧，从而减轻瘢痕内缺氧状况。组织细胞受缺血缺氧刺激将上调VEGF等生长因子mRNA表达。
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5 展望
综上所述，VEGF及其受体过表达可能与瘢痕疙瘩侵袭生长有关，异质性肌成纤维细胞异常表达VEGF和VEGF/KDR复合物可能通过旁分泌方式刺激血管内皮细胞增殖分裂来体现瘢痕疙瘩肿瘤侵袭性生长特性，阻断其生物学作用可能对临床治疗有积极意义。
肿瘤的生长离不开血管生成，抑制肿瘤新生血管可能成为治疗肿瘤的一种有效方法。能否通过抑制血管新生来达到治疗瘢痕疙瘩是值得研究的课题，根据文献报道对这方面的研究较少。目前针对VEGF及其受体进行抑制肿瘤新生血管治疗主要分三类：①是利用抗体中和VEGF，降低血液中VEGF浓度。Kim将横纹肌肉瘤、平滑肌肉瘤及多形性恶性神经胶质瘤接种于裸鼠，然后注入VEGF单克隆抗体，瘤体显著减小；②则针对VEGF受体，阻断信号传导，从而抑制肿瘤新生血管生成。如Millauer等利用无生物活性的flk-1/KDR片段，与有功能的flk-1竞争，抑制信号传导。该实验中，对人卵巢腺癌SK-OV-3、肺癌calu-6、胶质母细胞癌U-87T、表皮样瘤A-431的抑制率分别达到84%、91%、86%及93%；③利用与毒素结合的VEGF，通过配体受体结合，选择性杀伤表达VEGF受体的内皮细胞。Ramakrish nan等将白喉毒素(DT385)与VEGF结合形成复合体，在体外该复合体可抑制flk-1阳性的内皮细胞株(Py-4-1)：在体内该复合体可抑制碱性成纤维细胞生长因子诱导的绒毛尿囊膜的血管生成。因此在其他疗法难以奏效的情况下，干扰肿瘤的旁分泌途径可提供一个新的治疗肿瘤手段。
VEGF及其相关受体的深入研究有助于人们清楚了解血管形成的基本过程，为肿瘤及组织增生的预后开辟新途径，而监测血清中VEGF的变化可为实施基因治疗提供生物学指标。VEGF作为一种特异的作用于血管内皮细胞的多功能细胞因子，与内皮细胞的Fld、KDR及Flt4受体具有高度的亲和力，在调节血管生成及治疗应用方面起一定作用，针对其促进血管生成的特点，开发利用某种外源性干预因素，在需要抑制血液供应的肿瘤及组织增生等疾病中，使其低水平表达甚至完全不表达。充分利用其特性，完善其生理功能，更好地应用于临床，将是目前和今后研究的方向。, 百拇医药(吕建平 付文华 王少华)