脂肪组织工程支架材料的研究进展(2)
3.3 透明质酸：透明质酸(Hyaluronic acid，HA)为大分子多糖，是细胞外基质的主要成分，并在多种生理活动中起重要作用，例如组织水化作用，营养物扩散和细胞分化等[13]。HA可以特异性地结合内源性受体，如CD44，RHAMM，ICAM-1，调节细胞迁移，生长和粘附，从而参与组织生长和改造。研究表明，人类前脂肪细胞可以成功地在HA基础支架上接种和培养。此外，接种于这种支架上的人脂肪母细胞在体内能充分分化成熟为脂肪细胞。由于结构疏松，含水及多孔性因而特别适于细胞的迁移及增殖，防止细胞在迁移到位及增殖够数之前过早地进行分化 [3]。然而，高度亲水性导致了力学特性不佳，加之加工处理特性较差，严重制约了HA应用于组织工程学。为了规避这些缺陷，在保留HA生物活性的前提下，可以通过交联或偶联反应，对HA进行化学修饰，主要是针对部分葡醣醛酸的羧基的酯化修饰，从而可以获得一系列的衍生物(HYAFF)。不同的酯化程度可能引起不同的疏水度，孔隙尺寸的不同可能导致细胞粘附的差异性。其中，HA苯甲基酯(HYAFF R 11)是一种近年来发展的半合成的可吸收材料，通过酯化修饰，增强了疏水性，延长了在机体内的存在时间，可以更好地抵抗透明质酸酶的作用。通过裸鼠模型业已证实，HYAFF R11海绵-人前脂肪细胞复合体在脂肪组织再生中非常有效，把人前脂肪细胞-HYAFF R 11复合体移植于裸鼠体内3周后，细胞密度高于胶原复合体[14]。HYAFF有良好的生物降解速度，作为一种聚多糖，抗原性非常弱。体内外实验已经证实其对脂肪母细胞的增殖、分化有支持作用，且孔径为400μm的HYAFF支架最合适脂肪母细胞增殖分化。由于它良好的可加工性和生物相容性，已经被广泛用于生物医学领域。HA衍生材料三维多孔支架在脂肪组织工程研究中具有广阔的前景。
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3.4 脂肪族聚酯材料：聚乳酸(PLA)、聚羟基乙酸(PGA)、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)为人工合成的脂肪族聚酯材料，具有良好的组织相容性、生物降解性及组织可吸收性，表面活性良好，是常用的细胞支架材料，被广泛应用于组织工程领域。PLA、PGA主要用于脂肪组织工程的三维网织物、支架和(或)移植物 [15]。细胞种植于PGA支架上，可以容易地积聚脂质。PLA在体内首先降解为乳酸，最终生成二氧化碳和水。PGA分子的结构特点与PLA类似，但降解较快，降解产物-羟基乙酸可以通过三羧酸循环或以尿液等形式排出体外。PGA通过熔融纺丝可以获得高强度的PGA纤维，编织后可以得到用于组织工程的多孔支架。PGA纤维具有较高的强度和模量，但是较脆，可以通过与其他分子共聚的方法降低其脆性。目前主要将PGA 与PLA 聚合，或者用羟基乙酸和乳酸的单体共聚形成聚合物PLGA。有时也用胶原溶胀液进行包衣处理，以提高PLA 或PGA 作为支架时对细胞的粘附水平。LA和GA共聚后可以得到PLGA， LA和GA的比例不同，聚合物的降解速率不同。近年来发现PLGA多孔支架具有介导脂肪组织生成的能力。Patrick等[16]从SD或Lewis大鼠附睾脂肪垫中分离出前脂肪细胞，在PLGA支架上培养后，移植入大鼠背部，5周后可见分化的脂肪细胞。源于人和鼠的脂肪细胞，加入诸如bFGF等因子后种植在PLGA支架上，已经被证明可诱导血管形成。李春明等[17]将兔脂肪间充质干细胞接种在PLGA支架上，移植于兔背部肩胛骨两侧皮下，可见细胞逐渐扩展至支架孔隙中，随着支架的降解，新的脂肪组织形成明显，伴有少量的血管长入。前述体内外的研究表明PLGA支架能促进种子细胞的粘附、增殖和分化，可作为构建工程化脂肪组织的支架材料。PLA体内降解需要12周时间，PGA体内降解需要4周时间。可以通过改变其分子量、结晶度、乳酸和羟基乙酸的比例来控制其降解性，降解速度可以从几周到几年不等。降解后的酸性产物降低了局部的pH值，会影响组织和细胞的粘附和生长，或导致细胞中毒甚至死亡。而且此类材料太过脆硬，使得患者甚感不适，其来源主要靠进口，价格昂贵。目前仅有PLGA等少数几种此类材料被SFDA、FDA批准上市。
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4 其他支架材料
近年来，可承载脂肪干细胞的注射凝胶在脂肪组织工程中的前景引起了人们的高度关注[13]。对于脂肪组织工程的实际应用来说，挑战在于输送必需的脂肪形成因子，如：胰岛素、胰岛素样生长因子、地塞米松等来诱导脂肪形成，藻朊酸盐已被用作可注射的细胞载体[5]，这类材料可以按期望的外形进行填充，在相关生长因子的作用下可以增殖，移植时不需开放式外科手术[18]。纤维结合素是一种有胶原结合结构域的细胞外基质蛋白，生物相容性良好，通过与整合素相互作用在细胞识别与细胞吸附中发挥效应，并且通过影响内皮细胞迁移增加血管形成，使脂肪生成增加。但还没有被用来制作三维结构支架。其他已经被开发用于脂肪组织工程的人工合成材料，包括聚乙二醇(PEG)凝胶三维结构支架[19]、聚对苯二甲酸乙二醇酯和聚丙烯组成的网织物[15]等也初显应用前景。明胶海绵材料可生物降解，植入皮下后可被充分吸收，在脂肪组织工程中也展现出光明的前景。
5 展望
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近年来，由于纳米技术的发展，纳米材料也日益广泛应用于组织工程。由于脂肪组织对缺血、缺氧极其敏感，而一些细胞因子，如：VEGF，HGF等对移植物血管形成和血管新生有重要的始动和促进作用，把细胞因子包被在材料里，随着材料的降解，渐进式的释放，可以促进移植物的存活。因此，设想可以在三维支架上复合已包被了生长因子的纳米生物材料微珠。还可以对生物材料的表面进行化学修饰，支架材料亦可用细胞外基质成分进行包被，可以在多聚物支架表面掺入细胞粘附分子，使之更利于细胞粘附，增加其生物相容性。总之，临床上脂肪移植的需求与日俱增，加之材料科学的飞跃发展，会有更多、性能更卓越的生物材料用于脂肪组织工程。
[参考文献]
[1]Brehmer B，Rohrmann D，Becker C，et al. Different types of scaffolds for reconstruction of the urinary tract by tissue engineering[J].Urol Int，2007，78(1)：23-29.
, 百拇医药(王刚 刘毅)
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3.4 脂肪族聚酯材料：聚乳酸(PLA)、聚羟基乙酸(PGA)、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)为人工合成的脂肪族聚酯材料，具有良好的组织相容性、生物降解性及组织可吸收性，表面活性良好，是常用的细胞支架材料，被广泛应用于组织工程领域。PLA、PGA主要用于脂肪组织工程的三维网织物、支架和(或)移植物 [15]。细胞种植于PGA支架上，可以容易地积聚脂质。PLA在体内首先降解为乳酸，最终生成二氧化碳和水。PGA分子的结构特点与PLA类似，但降解较快，降解产物-羟基乙酸可以通过三羧酸循环或以尿液等形式排出体外。PGA通过熔融纺丝可以获得高强度的PGA纤维，编织后可以得到用于组织工程的多孔支架。PGA纤维具有较高的强度和模量，但是较脆，可以通过与其他分子共聚的方法降低其脆性。目前主要将PGA 与PLA 聚合，或者用羟基乙酸和乳酸的单体共聚形成聚合物PLGA。有时也用胶原溶胀液进行包衣处理，以提高PLA 或PGA 作为支架时对细胞的粘附水平。LA和GA共聚后可以得到PLGA， LA和GA的比例不同，聚合物的降解速率不同。近年来发现PLGA多孔支架具有介导脂肪组织生成的能力。Patrick等[16]从SD或Lewis大鼠附睾脂肪垫中分离出前脂肪细胞，在PLGA支架上培养后，移植入大鼠背部，5周后可见分化的脂肪细胞。源于人和鼠的脂肪细胞，加入诸如bFGF等因子后种植在PLGA支架上，已经被证明可诱导血管形成。李春明等[17]将兔脂肪间充质干细胞接种在PLGA支架上，移植于兔背部肩胛骨两侧皮下，可见细胞逐渐扩展至支架孔隙中，随着支架的降解，新的脂肪组织形成明显，伴有少量的血管长入。前述体内外的研究表明PLGA支架能促进种子细胞的粘附、增殖和分化，可作为构建工程化脂肪组织的支架材料。PLA体内降解需要12周时间，PGA体内降解需要4周时间。可以通过改变其分子量、结晶度、乳酸和羟基乙酸的比例来控制其降解性，降解速度可以从几周到几年不等。降解后的酸性产物降低了局部的pH值，会影响组织和细胞的粘附和生长，或导致细胞中毒甚至死亡。而且此类材料太过脆硬，使得患者甚感不适，其来源主要靠进口，价格昂贵。目前仅有PLGA等少数几种此类材料被SFDA、FDA批准上市。
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4 其他支架材料
近年来，可承载脂肪干细胞的注射凝胶在脂肪组织工程中的前景引起了人们的高度关注[13]。对于脂肪组织工程的实际应用来说，挑战在于输送必需的脂肪形成因子，如：胰岛素、胰岛素样生长因子、地塞米松等来诱导脂肪形成，藻朊酸盐已被用作可注射的细胞载体[5]，这类材料可以按期望的外形进行填充，在相关生长因子的作用下可以增殖，移植时不需开放式外科手术[18]。纤维结合素是一种有胶原结合结构域的细胞外基质蛋白，生物相容性良好，通过与整合素相互作用在细胞识别与细胞吸附中发挥效应，并且通过影响内皮细胞迁移增加血管形成，使脂肪生成增加。但还没有被用来制作三维结构支架。其他已经被开发用于脂肪组织工程的人工合成材料，包括聚乙二醇(PEG)凝胶三维结构支架[19]、聚对苯二甲酸乙二醇酯和聚丙烯组成的网织物[15]等也初显应用前景。明胶海绵材料可生物降解，植入皮下后可被充分吸收，在脂肪组织工程中也展现出光明的前景。
5 展望
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近年来，由于纳米技术的发展，纳米材料也日益广泛应用于组织工程。由于脂肪组织对缺血、缺氧极其敏感，而一些细胞因子，如：VEGF，HGF等对移植物血管形成和血管新生有重要的始动和促进作用，把细胞因子包被在材料里，随着材料的降解，渐进式的释放，可以促进移植物的存活。因此，设想可以在三维支架上复合已包被了生长因子的纳米生物材料微珠。还可以对生物材料的表面进行化学修饰，支架材料亦可用细胞外基质成分进行包被，可以在多聚物支架表面掺入细胞粘附分子，使之更利于细胞粘附，增加其生物相容性。总之，临床上脂肪移植的需求与日俱增，加之材料科学的飞跃发展，会有更多、性能更卓越的生物材料用于脂肪组织工程。
[参考文献]
[1]Brehmer B，Rohrmann D，Becker C，et al. Different types of scaffolds for reconstruction of the urinary tract by tissue engineering[J].Urol Int，2007，78(1)：23-29.
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