RhoE在肿瘤组织中的表达及其临床意义(2)
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2010年2月1日
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2.4 RhoE在乳腺癌中的表达:34例乳腺癌组织标本中,RhoE在正常组织中阳性率达100%,而在相应的34例肿瘤组织中RhoE表达阳性仅20例,阳性率58.8%,两者比较差异有统计学意义(χ2=17.630,P<0.005) (表10);RhoE在34例乳腺癌组织中的染色平均值为3.65 0.62,在相应癌旁组织中为10.53 0.44,明显高于相应肿瘤组织(t=12.402,P<0.001) (表11)。
图1 RhoE在人类肿瘤组织和相应癌旁组织中的表达 Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ分别是胃癌、结肠癌、肺癌和乳腺癌组织,Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ分别是相应癌旁组织。可见RhoE在癌旁组织中明显表达,可见腺体胞浆中棕黄色颗粒弥漫分布,在肿瘤组织中表达下降或缺失。(×200)
3 讨论
Rho家族是Ras超家族中与肿瘤关系最密切的家族。Rho家族蛋白主要与细胞的生长、分化、迁移、转移有关。这些重要的生物学功能注定了它们与肿瘤的发生和发展不可分割的关系[6,7]。众所周知,Ras蛋白与细胞的生长、分化有关。Ras突变体已在一些肿瘤患者中发现,其突变体与肿瘤的关系也引起了人们的广泛关注,但Ras对细胞的转化作用离不开Rho蛋白的参与。另外Rho蛋白不仅可以作为Ras的下游信号引起细胞的恶性转化,它们本身也能单独引起细胞的恶性转化。体外已人为制备了Rho蛋白的显性突变体,如:V14RhoA,V17RhoB,V14Rac1,L61Cdc42等。Rho蛋白还可激活Jun核蛋白激酶(JNKS),而后者已证明与细胞的生长、分化和凋亡有关。我们在对胃肠道肿瘤的研究中也发现RhoA在肿瘤组织中的表达明显增高,用小干扰RNA抑制RhoA的表达和活性可以使胃癌细胞的表型明显逆转[8];同时我们还发现Rac1和Cdc42参与了肿瘤组织的血管形成[9]。
RhoE是Rho家族比较独特的一个分子,它在1996年被Rosemary Foster首次鉴定并命名。RhoE是法尼基(farnesyl)修饰的,表达很广泛,但它在不同的细胞中表达水平有很大的差别[4,5],定位于胞浆和胞膜上,包括高尔基体膜和胞膜,它可以结合但不能水解GTP,因此也不受传统的小G蛋白激酶GTP/GDP conformational switch的调控。RhoE可以通过结合于ROCK1的激酶结构域而抑制ROCK1诱导的MYPT1的磷酸化[10],达到抑制RhoA的作用,从而进一步抑制张力纤维的形成引起细胞骨架的变形。RhoE还可以在翻译水平阻止cyclinD1的积蓄从而使细胞周期停滞,它的水平不会由于血清的刺激而变化,但可以在DNA损伤剂顺铂的作用下表达增加[11],此表明它很可能参与了由UBV和各种化疗药物等DNA损伤剂介导的细胞周期停滞这一过程[12]。有文章报道RhoE转染前列腺癌细胞,发现肿瘤细胞生长变缓,并可以下调cyclinB1和CDC2的水平,从而使细胞停滞在G2/M期[13],结合国外新近的研究成果,我们认为RhoE在肿瘤的发生发展中具有明显的负调控作用,可能是一个重要的抑癌基因。
生物芯片是20世纪90年代中RhoE期发展起来的一项生物高科技技术。组织芯片是生物芯片中的一种,它克服了传统方法操作复杂、自动化程度低、检测效率低等缺点[14-17],可以广泛地与核酸、蛋白质、细胞、组织、微生物相关技术相结合。组织芯片的特点是体积小、信息含量大、一次性实验即可获大量结果。我们的实验结果显示RhoE在人类正常组织的表达明显高于肿瘤组织,并且染色强度与肿瘤的分型具有相关性(P<0.005),这与我们预测RhoE可能是一种重要的抑癌基因的推断相符合。本实验是首次应用组织芯片技术对RhoE的表达进行临床病理研究,为进一步研究RhoE对肿瘤负性调控作用的分子机制奠定了病理学基础 ......
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