丹参治疗OSF的病理学形态及微血管密度变化的研究(2)
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图4早期OSF治疗前后粘膜、间质血管内皮细胞CD34表达SP×200
g：治疗前- 上皮、间质、肌组织及腺体间血管内皮细胞CD34阳性；h：治疗后-上皮、间质、肌组织及腺体血管内皮细胞CD34阳性
图5中期OSF治疗前后间质血管内皮细胞CD34表达SP×200
i：治疗前-间质、肌组织及腺体间血管内皮细胞CD34阳性； j：治疗后-间质、肌组织及腺体间血管内皮细胞CD34阳性
图6晚期OSF治疗前后间质血管内皮细胞CD34表达SP×200
l：治疗前-间质血管内皮细胞、腺体及肌组织间血管内皮细胞CD34阳性；n：治疗后-间质血管内皮细胞、腺体及肌组织间血管内皮细胞CD34阳性
3讨论
口腔粘膜纤维病变(oral submucous fibrosis,OSF)是一种口腔粘膜慢性、进展性、具有癌变潜能的疾病，可能与槟榔果、免疫、细胞因子等高度有关[6-8]。目前OSF的诊断并不难，其治疗OSF的方法较多，如皮质激素、高压氧、外科手术治疗等，但疗效不佳。因此，寻找副作用小，安全有效的方法已成为OSF治疗学研究的热点，我们用丹参注射液治疗的OSF患者，经二年的追踪随访，可能是因没有戒除咀嚼槟榔果和烟酒的原因，中期、晚期各有1例复发。其余患者都取得明显疗效。本实验通过观察丹参治疗前后OSF病理学的形态和微血管密度的改变证实丹参具有良好的临床治疗作用，可能与丹参对血管内皮细胞的保护机制相关。
3.1丹参对OSF微血管及各组织有保护作用。丹参的化学成份主要有脂溶性二萜醌和水溶性酚性酸两大类，丹参注射液为丹参的水液性部分，具有活血化淤、扩张外周血管、增加血流量，提高NK、LAK活性、提高血小板内CAMP水平抑制TXA2的合成、促进组织修复与再生，成纤维细胞的增殖和胶原的合成、增加机体耐氧能力、改善微循环及抗凝作用。本研究通过对丹参30例治疗前、后OSF患者进行病理学对比观察，发现治疗前早期OSF即出现明显血管有扩张、畸形改变，粘膜上皮萎缩、钉突短甚至消失、固有层及粘膜下层水肿、胶原纤维玻变、但肌组织和腺体未见明显的改变；到中、晚期OSF组织血管出现狭窄甚至闭塞、上皮角化、钉突完全消失，胶原纤维玻变加重、肌组织出现变性、断裂、腺体纤维包膜增厚等形态改变。OSF患者用丹参治疗8至10次治疗后，病理学和MVD显示：丹参治疗后各组均可见明显的新生微血管，与正常组相比较，治疗后中期组与治疗前中期组比较，差异有统计学意义。从病理学形态和微血管密度的变化证实丹参对OSF有良好的临床治疗作用。
3.2丹参对OSF的血管内皮细胞保护效应及机制本研究通过病理形态观察发现OSF中、晚期微血管数量、密度明显减少，引起口腔粘膜下组织出现缺血、缺氧，从而影响角朊细胞的生长，由于外界因素直接和低氧均引起VEC的损伤，而导致异常分泌NO、ET、TGFB1、PDGF等血管活性物质，并通过上述分泌的细胞因子调节成纤维细胞的增殖，参与OSF 的发生。丹参治疗组血管基膜完整，内皮及血管周细胞结构清晰、染色质分布均匀。我们推测丹参对OSF血管内皮细胞的保护机制可能是通过:(1)清除氧自由基，丹参注射液中的丹参素是一种较强的超氧阴离子清除剂，丹参酮能清除线粒体膜脂质过氧化作用产生的脂质自由基，保护细胞膜。(2)保护线粒体，改善能量代谢。线粒体是能量代谢和自由基产生的主要场所，自由基相互作用，互为因果，促进细胞的损伤。(3)减轻钙超负荷，调节钙稳定。钙超载可造成能量代谢障碍，促进氧自由基的大量产生，增加膜磷脂的分解[7]。丹参可抑制细胞内钙超载，减少膜磷脂的分解，稳定细胞膜，从而起到保护细胞作用。
因此，我们推测丹参首先通过稳定VEC细胞膜和核膜、保护细胞膜结构的完整性、稳定细胞的形态、改善VEC功能、减少或抑制促纤维化细胞因子生成，增加细胞耐氧能力、改善OSF缺氧状态的作用，改善角朊细胞的营养，恢复上皮的机械屏障作用、减少外因的刺激；并通过调节细胞因子使胶原降解，在临床上出现治疗后粘膜变红、质地变软，疤痕消失。
3.3丹参对OSF微血管生成作用:在血管新生研究观察评价新生血管数目和侧支循环建立情况指标中，MVD能够反映血管新生强度的有效指标。CD34是特异的、敏感的新生血管内皮细胞标记物，有较强的重复性，优于内皮细胞其它标记物[8，9]。结果显示：OSF早期上皮内微血管减少，间质中微血管则明显扩张；中、晚期上皮内已无明显血管存在，间质、肌组织及腺体微血管数目明显减少或狭窄或闭塞。各期OSF治疗后新生微血管明显增加，MVD计数与正常对照组接近，与治疗前组比较，差异有统计学意义，显示丹参治疗后启动了血管新生的过程，经治疗后的大多数OSF病例，微血管数量明显增多，少数病例微血管数量增加不明显，但畸形血管减少，血管壁增厚，血管形态接近正常。新近研究表明[10，11]，内皮祖细胞(EPCS)在机体缺血、组织损伤、细胞因子或药物刺激下，可从骨髓向靶部位动员、分化、增殖，形成新生血管，因子在临床可能出现少数OSF患者未治疗便自愈的病例。用丹参治疗OSF，可能是通过诱导内皮祖细胞分化成为成熟的内皮细胞，参与损伤的微血管内皮细胞的修复和促进微血管的新生；或是通过稳定内皮细胞的结构，调节内皮细胞生长因子，诱导微血管新生，促进侧技循环的建立，改善局部血液循环障碍，降解并吸收胶原纤维而发挥治疗OSF的作用[12]。
3.4研究丹参治疗机制的意义:目前OSF尚无理想的治疗措施，而丹参等复方中药治疗因其副作用小已成为OSF治疗学的热点，探讨丹参治疗OSF的作用机制为临床推广使用获得理论依据，随着人们对OSF的不断了解，进一步为OSF的发病、诊断及综合治疗提供新的思路。
参考文献
[1]Lee TW,Chen GG,X H,et al ......
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