细胞周期蛋白Ｄ1与乳腺癌发生、发展及预后(2)
4Cyclin D1与乳腺癌治疗方案的选择
调节细胞周期是今后抗肿瘤治疗的新策略，包括：利用生长因子激活途径；利用CKIs；利用丢失的p53依赖性检测点。如在乳腺癌中发现， cyclin D1是瘤基因neu和ras引起细胞恶性转化的效应子之一，抑制cyclin D1的过表达可能是治疗乳腺癌的一个有效途径[7]。
通过检测cyclin D1表达水平，选择合适的患者进行放疗或化疗，可避免非针对性治疗的副反应。cyclin D1过表达可增加乳腺癌放疗敏感性。放疗后p53升高诱导p21表达，使细胞周期停滞于G1-S和G2-M期，以进行DNA的修复。cyclin D1过表达所引起的放疗敏感性增加可能是通过p53介导的。cyclin D1过表达可增加紫杉醇的敏感性。紫杉醇可增加有丝分裂期微管的稳定性，染色体不能相互分离，引起G2-M期阻滞，进而细胞在分裂期死亡。适度的cyclin D1异位性表达可加强G2-M期事件，导致紫杉醇治疗后克隆性存活减少，而紫杉醇治疗并不影响cyclin D1的水平[8]。
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肿瘤基因治疗以细胞周期调控网络为依据的主要有两种，一是将肿瘤抑制基因导人癌细胞，在这一领域中研究最多的是p53，目前重组人p53腺病毒注射液已经获得中国国家食品药品监督管理局颁发的新药证书。另一种常用的方法是将反义寡核苷酸导人靶细胞中，这些片段进人体内后可有效地抑制肿瘤发生相关基因的转录和表达，从而抑制或杀灭肿瘤细胞。cyclin D1过表达是乳腺癌细胞恶性转化的重要事件，因此成为以乳腺癌发病机制为基础的靶向治疗的靶点。flavopiridol[9]是美国第一个进入临床试验的CKIs。flavopiridol可抑制乳腺癌细胞株生长，使细胞阻滞于G1和G2期，在100～300nmol/L浓度下flavopiridol可抑制全部CDK，这可能是其体外抗肿瘤作用的主要机制。此外， flavopiridol还可以引起多种肿瘤细胞周期阻滞、细胞毒性死亡和凋亡，且对于静止期细胞和增殖期细胞作用相似。flavopiridol与细胞周期活性药物有明显的协同作用，包括紫杉醇、拓扑替康、吉西他滨、开普拓、阿霉素、顺铂、VP-16、5-FU，flavopiridol先于这些化疗药使用疗效最佳。
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5Cyclin D1与乳腺癌预后
随着对cyclin D1研究的不断深入，研究者们发现cyclin D1不但与乳腺癌的发生发展相关，而且与乳腺癌的预后也密切相关[10]。cyclin D1过表达者的生存率明显低于低表达者，提示其可作为有效预后因子。Umekita等[11]通过对173例浸润性导管癌患者的研究发现，ER阴性组cyclin D1过表达为独立的预后不良指标。有报道认为利用cyclin D1与p53共同作为恶性肿瘤的有效预后因子可能比单一运用cyclin D1更有预后价值[12]。
也有研究者认为原发乳腺癌组织cyclin D1蛋白高水平表达者预后改善。Gillett等1996年研究345例乳腺癌患者发现cyclin D1蛋白阴性患者预后不良，若同时ER阴性则预后更差。可能的解释为，cyclin D1蛋白阴性患者可能存在其他基因的突变如Rb1，这种突变对于乳腺癌患者的生存影响更大。Jirstrom等[13]采用组织芯片方法研究各种细胞周期调节蛋白，发现cyclin D1低度表达，可作为提示局部复发的预测指标。
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总之，cyclin D1与乳腺癌发生、发展及预后密切相关。但是cyclin D1与其他乳腺癌相关基因的相互作用机制目前并不十分清楚，其与乳腺癌转移及预后的相关性还有待进一步明确，随着对cyclin D1的研究，有望进一步认识其对乳腺癌发生发展的调控机制，利用cyclin D1作为靶点的基因治疗策略将会更加成熟，人类对cyclin D1在乳腺癌中的相关研究也将上升到新的领域。
参考文献
1Pestell K.Cell cycle independent activity of cyclin D1[J].Drug Discov Today,2003;8(20):911-912.
2Ormandy CJ,Musgrove EA,Hui R,et al.Cyclin Dl，E MS1 and 11q13 amplification in breast cancer[J].Breast Cancer Res Treat,2003,78(3):323-335.
, 百拇医药
3Xiao B,Spencer J,Clements A,et al.Crystal structure of the retinoblastoma tumor suppressor protein bound to E2F and the molecular basis of its regulation[J].Proc Natl Acad Sci USA,2003,100(5):2363-2368.
4Kandel R,Zhul XL,Lil SQ,et al.Cyclin D1 protein overexpression and gene amplification in benigh breast tissue and breast cancer risk[J].Eur J Cancer Prev,2001,10:43-51.
5Castro-Rivera E,Samudio I,Safe S.Estrogen regulation of cyclin D1 gene expression in ZR-75 breast cancer cells involves multiple enhances elements[J].J Biol Chem,2001,276:30853-30861.
, 百拇医药
6Moreno Bueno G,Rodriguez Perales S,Sanchez Estevez C,et al.Cyclin Dl gene(CCND1) mutations in endometrial cancer[J].Oncogene,2003,22(38):6115-6118.
7Yu Q,Geng Y,Sicinski P.Specific protection against breast cancers by cyclin D1 ablation[J].Nature,2001,411(6841):1017-1021.
8Michalides R,Tiemessen M,Verschoor T,et al.Overexpression of cyclin D1 enhances taxol induced mitotic death in MCF7 cells[J].Breast Cancer Res Treat,2002,74(1):55-63.
, 百拇医药
9Wu K,Wang C,D'Amico M,et al.Flavopiridol and trastuzumab synergistically inhibit proliferation of breast cancer cells:association with selective cooperative inhibition of cyclin D1-dependent kinase and Akt signaling pathways[J].Mol Cancer Ther,2002(9):695-706.
10Han S,Park K,Bae BN,et al. Prognostic implication of cyclin E expression and its relationship with cyclin D1 and p27kipl expression on tissue microarrays of node negative breast cancer[J]. J Surg Oncol,2003,83(4):241-247.
, 百拇医药
11Umekita Y,Chi Y,Sagara Y,et al.Overexpression of cyclin Dl predicts for poor prognosis in estrogen receptor negative breast cancer patients[J].Int J Cancer,2002,98(3):415-418.
12Vielba R,Bilbao J,Ispizua A,et al.p53 and cyclin D1 as Prognostic Factors in Squamous Cell Carcinoma of the Larynx[J].Laryngoscope,2003,113(1):167-172.
13Jirstrom K,Ringberg A,Ferno M,et al.Tissue microarray analyses of G/S-regulatory proteins in ductal carcinoma in situ of the breast indicate that low cyclin D1 is associated with local recurrence[J]. Br J Cancer,2003,89(10):1920-1926.
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调节细胞周期是今后抗肿瘤治疗的新策略，包括：利用生长因子激活途径；利用CKIs；利用丢失的p53依赖性检测点。如在乳腺癌中发现， cyclin D1是瘤基因neu和ras引起细胞恶性转化的效应子之一，抑制cyclin D1的过表达可能是治疗乳腺癌的一个有效途径[7]。
通过检测cyclin D1表达水平，选择合适的患者进行放疗或化疗，可避免非针对性治疗的副反应。cyclin D1过表达可增加乳腺癌放疗敏感性。放疗后p53升高诱导p21表达，使细胞周期停滞于G1-S和G2-M期，以进行DNA的修复。cyclin D1过表达所引起的放疗敏感性增加可能是通过p53介导的。cyclin D1过表达可增加紫杉醇的敏感性。紫杉醇可增加有丝分裂期微管的稳定性，染色体不能相互分离，引起G2-M期阻滞，进而细胞在分裂期死亡。适度的cyclin D1异位性表达可加强G2-M期事件，导致紫杉醇治疗后克隆性存活减少，而紫杉醇治疗并不影响cyclin D1的水平[8]。
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肿瘤基因治疗以细胞周期调控网络为依据的主要有两种，一是将肿瘤抑制基因导人癌细胞，在这一领域中研究最多的是p53，目前重组人p53腺病毒注射液已经获得中国国家食品药品监督管理局颁发的新药证书。另一种常用的方法是将反义寡核苷酸导人靶细胞中，这些片段进人体内后可有效地抑制肿瘤发生相关基因的转录和表达，从而抑制或杀灭肿瘤细胞。cyclin D1过表达是乳腺癌细胞恶性转化的重要事件，因此成为以乳腺癌发病机制为基础的靶向治疗的靶点。flavopiridol[9]是美国第一个进入临床试验的CKIs。flavopiridol可抑制乳腺癌细胞株生长，使细胞阻滞于G1和G2期，在100～300nmol/L浓度下flavopiridol可抑制全部CDK，这可能是其体外抗肿瘤作用的主要机制。此外， flavopiridol还可以引起多种肿瘤细胞周期阻滞、细胞毒性死亡和凋亡，且对于静止期细胞和增殖期细胞作用相似。flavopiridol与细胞周期活性药物有明显的协同作用，包括紫杉醇、拓扑替康、吉西他滨、开普拓、阿霉素、顺铂、VP-16、5-FU，flavopiridol先于这些化疗药使用疗效最佳。
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5Cyclin D1与乳腺癌预后
随着对cyclin D1研究的不断深入，研究者们发现cyclin D1不但与乳腺癌的发生发展相关，而且与乳腺癌的预后也密切相关[10]。cyclin D1过表达者的生存率明显低于低表达者，提示其可作为有效预后因子。Umekita等[11]通过对173例浸润性导管癌患者的研究发现，ER阴性组cyclin D1过表达为独立的预后不良指标。有报道认为利用cyclin D1与p53共同作为恶性肿瘤的有效预后因子可能比单一运用cyclin D1更有预后价值[12]。
也有研究者认为原发乳腺癌组织cyclin D1蛋白高水平表达者预后改善。Gillett等1996年研究345例乳腺癌患者发现cyclin D1蛋白阴性患者预后不良，若同时ER阴性则预后更差。可能的解释为，cyclin D1蛋白阴性患者可能存在其他基因的突变如Rb1，这种突变对于乳腺癌患者的生存影响更大。Jirstrom等[13]采用组织芯片方法研究各种细胞周期调节蛋白，发现cyclin D1低度表达，可作为提示局部复发的预测指标。
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总之，cyclin D1与乳腺癌发生、发展及预后密切相关。但是cyclin D1与其他乳腺癌相关基因的相互作用机制目前并不十分清楚，其与乳腺癌转移及预后的相关性还有待进一步明确，随着对cyclin D1的研究，有望进一步认识其对乳腺癌发生发展的调控机制，利用cyclin D1作为靶点的基因治疗策略将会更加成熟，人类对cyclin D1在乳腺癌中的相关研究也将上升到新的领域。
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7Yu Q,Geng Y,Sicinski P.Specific protection against breast cancers by cyclin D1 ablation[J].Nature,2001,411(6841):1017-1021.
8Michalides R,Tiemessen M,Verschoor T,et al.Overexpression of cyclin D1 enhances taxol induced mitotic death in MCF7 cells[J].Breast Cancer Res Treat,2002,74(1):55-63.
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11Umekita Y,Chi Y,Sagara Y,et al.Overexpression of cyclin Dl predicts for poor prognosis in estrogen receptor negative breast cancer patients[J].Int J Cancer,2002,98(3):415-418.
12Vielba R,Bilbao J,Ispizua A,et al.p53 and cyclin D1 as Prognostic Factors in Squamous Cell Carcinoma of the Larynx[J].Laryngoscope,2003,113(1):167-172.
13Jirstrom K,Ringberg A,Ferno M,et al.Tissue microarray analyses of G/S-regulatory proteins in ductal carcinoma in situ of the breast indicate that low cyclin D1 is associated with local recurrence[J]. Br J Cancer,2003,89(10):1920-1926.
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