精制桂枝茯苓胶囊治疗原发性痛经(血瘀证)的随机双盲对照临床试验
摘要：目的：评价精制桂枝茯苓胶囊治疗原发性痛经(血瘀证)的安全性、有效性。设计：分层区组随机、双盲单模拟、阳性药平行对照、多中心试验，共入组病例240例，其中对照组120例，试验组120例。试验组：精制桂枝茯苓胶囊1粒+精制桂枝茯苓胶囊模拟剂2粒/次，3次/日，口服。对照组：桂枝茯苓胶囊3粒/次，3 次日，口服。从月经前7天开始，服药10天(经期服3天)，连续服用3个月经周期，痊愈病例随访1个月经周期。结论：精制桂枝茯苓胶囊治疗原发性痛经(血瘀证)安全、有效。
关键词：精制桂枝茯苓胶囊；原发性痛经；血瘀证；随机；双盲单模拟
中图分类号：11271.113 文献标识码：A 文章编号：1673-7717(2007)09-1810-03
精制桂枝茯苓胶囊是江苏康缘药业股份有限公司研制的中药第10类新药，是桂枝茯苓胶囊经改变制作工艺而成的制剂，该药由桂枝、茯苓、丹皮、桃仁、芍药组成。具有活血化瘀、缓消癥块的功效，主治妇女宿有癥块，妊娠后漏下不止，胎动不安，或血瘀经闭、行经腹痛、产后恶露不尽、血色紫黯、而有腹痛拒按，子宫肌瘤见上述证候者。本研究以桂枝茯苓胶囊为对照进行随机、双盲单模拟、多中心临床试验，对精制桂枝茯苓胶囊治疗原发性痛经(血瘀证)进行了临床研究，观察其有效性和安全性，以对其进行客观评价，现将结果报道如下。
1 病例选择
1.1 纳入病例标准符合西医原发性痛经诊断标准和中医血瘀证辨证标准；年龄18-35岁；签署知情同意书。西医原发性痛经诊断标准：行经前后或月经期出现下腹疼痛，坠胀，伴腰酸或其他不适，程度严重影响生活和工作质量，妇科检查生殖器官无器质性病变。血瘀证中医辨证标准：主症：经前或经期小腹刺痛，或胀痛或冷痛，拒按。次症：月经量少，行而不畅；血色紫黯有块，块下痛减；乳房疼痛；胸闷不适；得温痛减；畏寒肢冷。舌质紫黯或有瘀点；脉涩。主证必备，次证具备两项以上，结合舌脉即可辨证。
1.2 排除病例标准 西医诊断属继发性痛经，经检查证实由盆腔炎、子宫内膜异位症、子宫肌瘤、卵巢病变等所致痛经者；月经周期不调者；合并有心脑血管、肝、肾、造血系统、糖尿病等严重原发性疾病，精神病患者；怀疑或确有酒精、药物滥用病史，或者根据研究的判断，具有降低人组可能性或使人组复杂化的其他病变或情况，如工作环境经常变动、生活环境不稳定等易造成失访的情况；孕妇，哺乳期妇女，准备妊娠者；过敏体质及对本研究药物或其他药物过敏者；有出血倾向者；1个月内用过有关药物治疗者；正在参加其他临床试验者。
1.3 剔除病例标准 入组后发现受试者不符合纳入标准的病例；使用了方案规定的禁用药品，由于违背临床试验方案，需予剔除；纳入后未曾用药的病例，需予剔除；无服药后任何可评价记录的病例。
1.4 脱落病例标准符合纳入标准而因某种原因未完成试验的受试者，均属脱落病例。它包括受试者自行退出和研究者认定受试者退出两种情况。
2 方 法
2.1 药品 试验组：精制桂枝茯苓胶囊，0.30g/粒，批件号：2005L00617，生产批号：050401。精制桂枝茯苓胶囊模拟剂，0.30g/粒，生产批号：050501。对照组：桂枝茯苓胶囊，0.31g/粒，批准文号：Z10950005，生产批号：050701。以上药品均由江苏康缘药业股份有限公司提供。所有试验用药均检验合格并按照双盲单模拟的试验方法包装药物。采用分层随机化方法，借助SAS统计软件对药品进行随机编盲。观察医生应按每位患者就诊先后顺序和药物编号发放药品。
2.2 用药方法 试验组：精制桂枝茯苓胶囊1粒+精制桂枝茯苓胶囊模拟剂2粒/次，3次/日，口服。对照组：桂枝茯苓胶囊3粒/次，3 次/日，口服。从月经前7天开始，服药10天(经期服3天)，连续服用3个月经周期，痊愈病例随访1个月经周期。
2.3 不良事件的观察 试验期间如实填写不良事件记录表，记录不良事件的发生时间、严重程度、持续时间、采取的有效措施和转归，并判断与药物因果关系：肯定有关，很可能有关，可能有关，可疑，不可能有关。
2.4 观察指标 背景资料观察：人口学资料：年龄、身高、体重等；一般临床资料：合并疾病及用药等(用药前)。安全性观测：生命体征：如体温、心率、呼吸、血压等；血、尿、便常规，肝功能、肾功能化验；心电图(用药前、后各查1次)；超声检查(用药前)；不良事件(随时详细记录)。疗效性观测：经期腹痛(患者疼痛自我评价：采用11点数字评价量表法)；中医证候：包括症状、舌、脉的变化(以上于用药前、用药第1、2、3个月经周期血净后各查1次)。
2.5 数据管理和统计分析 数据管理采用EpiData2.0，采用双份独立输入，核对无误后进行统计分析。统计分析采用SAS9.1软件编程分析。计量资料t检验，等级资料用Wilcoxon检验，分类资料用X2检验或精确概率法。疗效等级的比较用Wilcoxon秩和检验，有效率比较用Fisher确切概率法；扣除中心效应的疗效等级和有效率比较用CMH方法。评定药物的安全性及发生率较低的不良事件和不良反应，主要采用描述性统计分析，发生率较高(>10%)的不良事件和不良反应的比较用X2检验或Fisher’s确切概率法：实验室数据主要采用统计描述分析疗前疗后之变化情况。
3 结 果
3.1 疗效评定标准 经期腹痛疗效评定标准：临床痊愈：治疗后经期腹痛消失；显效：治疗后经期腹痛时间缩短，疼痛减轻，1项以上积分值降低2个等级；有效：治疗后经期腹痛时间缩短，疼痛减轻，1项以上积分值降低1个等级；无效：治疗后经期腹痛无改善，积分值未降低。中医证候疗效评定标准：痊愈：治疗后各症状消失，证候积分改善率≥95%；显效：治疗后各症状明显减轻，证候积分改善率≥70%，<95%；有效：治疗后各症状有所减轻，证候积分改善率≥30%，<70%；无效：治疗后各症状无改善或有加重，证候积分改善率<30%。
3.2 入组情况及依从性评价 共入组病例240例，其中对照组120例，试验组120例，剔除4例，剔除率1.67%，脱落6例，脱落率2.50%。进入FAS分析对照组120例，试验组119例；PPS分析对照组114例，试验组116例；安全性分析对照组120例，试验组119例。两组依从性均良好。
3.3 可比性分析 病人用药前在年龄、病程、月经周期、既往治疗史、药物过敏史、合并疾病、合并用药、体格检查项目(身高、体重、体温、脉搏、血压)等方面，两组间比较差异均无统计学意义。两组病人用药前腹痛程度、中医症状(主症、次症)评分、中医症状总评分及舌象、脉象等方面的组间比较差异均无统计学意义。
3.4 有效性分析 两组病人用药第1个月经周期血净后经期腹痛疗效等级的比较差异无统计学意义(P=0.7423)；总有效率对照组57.50%，试验组61.34%，两组间比较差异无统计学意义(P=0.5384)。两组病人用药第2个月经周期血净后经期腹痛疗效等级的比较差异无统计学意义(P=0.7417)；总有效率对照组86.67%，试验组86.66%，两组间比较差异无统计学意义(P=0.9739)。两组病人用药第3个月经周期血净后经期腹痛疗效等级的比较差异无统计学意义(P=0.4585)；总有效率对照组95.00%，试验组95.80%，两组间比较差异无统计学意义(P=0.7747)。两组病人用药第1个月经周期血净后中医证候疗效等级的比较差异无统计学意义(P=0.5526)：总有效率对照组27.50%，试验组31.09%，两组间比较差异无统计学意义(P=0.5312)。两组病人用药第2个月经周期血净后中医证候疗效等级的比较差异无统计学意义(P=0.7000)；总有效率对照组70.00%，试验组73.11%，两组闯比较差异无统计学意义(P=0.5821)。两组病人用药第3个月经周期血净后中医证候疗效等级的比较差异元统计学意义(P=0.3378)；总有效率对照组89.17%，试验组93.28%，两组间比较差异无统计学意义(P=0.2564)。
3.5 安全性分析 两组病人用药后不良事件及不良反应情况：不良事件发生率对照组3.33%，试验组0.00%，不良反应发生率对照组2.50%，试验组0.00%，两组间比较差异均无统计学意义。对照组发生的不良反应为2例月经周期提前、1例腹泻。
4 讨 论
精制桂枝茯苓胶囊是桂枝茯苓胶囊经改变制作工艺而成的制剂，其原剂型具有活血化瘀、缓消癥块的功效，主治妇女宿有癥块等症，今为改变剂型及扩大适应症，观察其治疗原发性痛经(血瘀证)有效性和安全性而进行本试验。两组病例在临床痊愈率、有效率、不良反应发生率等比较差异均无统计学意义。结果表明，精制桂枝茯苓胶囊治疗原发性痛经(血瘀证)疗效显著，与对照组等效。试验中无明显不良反应。精制桂枝茯苓胶囊治疗原发性痛经(血瘀证)安全、有效。, 百拇医药(王 昕 陈 莹 王 喆 宋殿荣 陈立怀 林寒梅 孟 炜 蒋学)
关键词：精制桂枝茯苓胶囊；原发性痛经；血瘀证；随机；双盲单模拟
中图分类号：11271.113 文献标识码：A 文章编号：1673-7717(2007)09-1810-03
精制桂枝茯苓胶囊是江苏康缘药业股份有限公司研制的中药第10类新药，是桂枝茯苓胶囊经改变制作工艺而成的制剂，该药由桂枝、茯苓、丹皮、桃仁、芍药组成。具有活血化瘀、缓消癥块的功效，主治妇女宿有癥块，妊娠后漏下不止，胎动不安，或血瘀经闭、行经腹痛、产后恶露不尽、血色紫黯、而有腹痛拒按，子宫肌瘤见上述证候者。本研究以桂枝茯苓胶囊为对照进行随机、双盲单模拟、多中心临床试验，对精制桂枝茯苓胶囊治疗原发性痛经(血瘀证)进行了临床研究，观察其有效性和安全性，以对其进行客观评价，现将结果报道如下。
1 病例选择
1.1 纳入病例标准符合西医原发性痛经诊断标准和中医血瘀证辨证标准；年龄18-35岁；签署知情同意书。西医原发性痛经诊断标准：行经前后或月经期出现下腹疼痛，坠胀，伴腰酸或其他不适，程度严重影响生活和工作质量，妇科检查生殖器官无器质性病变。血瘀证中医辨证标准：主症：经前或经期小腹刺痛，或胀痛或冷痛，拒按。次症：月经量少，行而不畅；血色紫黯有块，块下痛减；乳房疼痛；胸闷不适；得温痛减；畏寒肢冷。舌质紫黯或有瘀点；脉涩。主证必备，次证具备两项以上，结合舌脉即可辨证。
1.2 排除病例标准 西医诊断属继发性痛经，经检查证实由盆腔炎、子宫内膜异位症、子宫肌瘤、卵巢病变等所致痛经者；月经周期不调者；合并有心脑血管、肝、肾、造血系统、糖尿病等严重原发性疾病，精神病患者；怀疑或确有酒精、药物滥用病史，或者根据研究的判断，具有降低人组可能性或使人组复杂化的其他病变或情况，如工作环境经常变动、生活环境不稳定等易造成失访的情况；孕妇，哺乳期妇女，准备妊娠者；过敏体质及对本研究药物或其他药物过敏者；有出血倾向者；1个月内用过有关药物治疗者；正在参加其他临床试验者。
1.3 剔除病例标准 入组后发现受试者不符合纳入标准的病例；使用了方案规定的禁用药品，由于违背临床试验方案，需予剔除；纳入后未曾用药的病例，需予剔除；无服药后任何可评价记录的病例。
1.4 脱落病例标准符合纳入标准而因某种原因未完成试验的受试者，均属脱落病例。它包括受试者自行退出和研究者认定受试者退出两种情况。
2 方 法
2.1 药品 试验组：精制桂枝茯苓胶囊，0.30g/粒，批件号：2005L00617，生产批号：050401。精制桂枝茯苓胶囊模拟剂，0.30g/粒，生产批号：050501。对照组：桂枝茯苓胶囊，0.31g/粒，批准文号：Z10950005，生产批号：050701。以上药品均由江苏康缘药业股份有限公司提供。所有试验用药均检验合格并按照双盲单模拟的试验方法包装药物。采用分层随机化方法，借助SAS统计软件对药品进行随机编盲。观察医生应按每位患者就诊先后顺序和药物编号发放药品。
2.2 用药方法 试验组：精制桂枝茯苓胶囊1粒+精制桂枝茯苓胶囊模拟剂2粒/次，3次/日，口服。对照组：桂枝茯苓胶囊3粒/次，3 次/日，口服。从月经前7天开始，服药10天(经期服3天)，连续服用3个月经周期，痊愈病例随访1个月经周期。
2.3 不良事件的观察 试验期间如实填写不良事件记录表，记录不良事件的发生时间、严重程度、持续时间、采取的有效措施和转归，并判断与药物因果关系：肯定有关，很可能有关，可能有关，可疑，不可能有关。
2.4 观察指标 背景资料观察：人口学资料：年龄、身高、体重等；一般临床资料：合并疾病及用药等(用药前)。安全性观测：生命体征：如体温、心率、呼吸、血压等；血、尿、便常规，肝功能、肾功能化验；心电图(用药前、后各查1次)；超声检查(用药前)；不良事件(随时详细记录)。疗效性观测：经期腹痛(患者疼痛自我评价：采用11点数字评价量表法)；中医证候：包括症状、舌、脉的变化(以上于用药前、用药第1、2、3个月经周期血净后各查1次)。
2.5 数据管理和统计分析 数据管理采用EpiData2.0，采用双份独立输入，核对无误后进行统计分析。统计分析采用SAS9.1软件编程分析。计量资料t检验，等级资料用Wilcoxon检验，分类资料用X2检验或精确概率法。疗效等级的比较用Wilcoxon秩和检验，有效率比较用Fisher确切概率法；扣除中心效应的疗效等级和有效率比较用CMH方法。评定药物的安全性及发生率较低的不良事件和不良反应，主要采用描述性统计分析，发生率较高(>10%)的不良事件和不良反应的比较用X2检验或Fisher’s确切概率法：实验室数据主要采用统计描述分析疗前疗后之变化情况。
3 结 果
3.1 疗效评定标准 经期腹痛疗效评定标准：临床痊愈：治疗后经期腹痛消失；显效：治疗后经期腹痛时间缩短，疼痛减轻，1项以上积分值降低2个等级；有效：治疗后经期腹痛时间缩短，疼痛减轻，1项以上积分值降低1个等级；无效：治疗后经期腹痛无改善，积分值未降低。中医证候疗效评定标准：痊愈：治疗后各症状消失，证候积分改善率≥95%；显效：治疗后各症状明显减轻，证候积分改善率≥70%，<95%；有效：治疗后各症状有所减轻，证候积分改善率≥30%，<70%；无效：治疗后各症状无改善或有加重，证候积分改善率<30%。
3.2 入组情况及依从性评价 共入组病例240例，其中对照组120例，试验组120例，剔除4例，剔除率1.67%，脱落6例，脱落率2.50%。进入FAS分析对照组120例，试验组119例；PPS分析对照组114例，试验组116例；安全性分析对照组120例，试验组119例。两组依从性均良好。
3.3 可比性分析 病人用药前在年龄、病程、月经周期、既往治疗史、药物过敏史、合并疾病、合并用药、体格检查项目(身高、体重、体温、脉搏、血压)等方面，两组间比较差异均无统计学意义。两组病人用药前腹痛程度、中医症状(主症、次症)评分、中医症状总评分及舌象、脉象等方面的组间比较差异均无统计学意义。
3.4 有效性分析 两组病人用药第1个月经周期血净后经期腹痛疗效等级的比较差异无统计学意义(P=0.7423)；总有效率对照组57.50%，试验组61.34%，两组间比较差异无统计学意义(P=0.5384)。两组病人用药第2个月经周期血净后经期腹痛疗效等级的比较差异无统计学意义(P=0.7417)；总有效率对照组86.67%，试验组86.66%，两组间比较差异无统计学意义(P=0.9739)。两组病人用药第3个月经周期血净后经期腹痛疗效等级的比较差异无统计学意义(P=0.4585)；总有效率对照组95.00%，试验组95.80%，两组间比较差异无统计学意义(P=0.7747)。两组病人用药第1个月经周期血净后中医证候疗效等级的比较差异无统计学意义(P=0.5526)：总有效率对照组27.50%，试验组31.09%，两组间比较差异无统计学意义(P=0.5312)。两组病人用药第2个月经周期血净后中医证候疗效等级的比较差异无统计学意义(P=0.7000)；总有效率对照组70.00%，试验组73.11%，两组闯比较差异无统计学意义(P=0.5821)。两组病人用药第3个月经周期血净后中医证候疗效等级的比较差异元统计学意义(P=0.3378)；总有效率对照组89.17%，试验组93.28%，两组间比较差异无统计学意义(P=0.2564)。
3.5 安全性分析 两组病人用药后不良事件及不良反应情况：不良事件发生率对照组3.33%，试验组0.00%，不良反应发生率对照组2.50%，试验组0.00%，两组间比较差异均无统计学意义。对照组发生的不良反应为2例月经周期提前、1例腹泻。
4 讨 论
精制桂枝茯苓胶囊是桂枝茯苓胶囊经改变制作工艺而成的制剂，其原剂型具有活血化瘀、缓消癥块的功效，主治妇女宿有癥块等症，今为改变剂型及扩大适应症，观察其治疗原发性痛经(血瘀证)有效性和安全性而进行本试验。两组病例在临床痊愈率、有效率、不良反应发生率等比较差异均无统计学意义。结果表明，精制桂枝茯苓胶囊治疗原发性痛经(血瘀证)疗效显著，与对照组等效。试验中无明显不良反应。精制桂枝茯苓胶囊治疗原发性痛经(血瘀证)安全、有效。, 百拇医药(王 昕 陈 莹 王 喆 宋殿荣 陈立怀 林寒梅 孟 炜 蒋学)