重视对慢性肝炎肝纤维化进程中湿热瘀毒证治研究(2)
内蕴、肝脾失调，而又以“瘀热”为病机重点，瘀热、湿热相搏的特点是湿热蕴结血分、血瘀郁而化热助湿、邪毒胶结。采用“清热、化湿、化瘀、凉血、解毒、调养肝脾”(简称为清化瘀毒法)为基本治疗大法，研制成功“紫七软肝片”，对慢肝肝纤维化进行了临床和实验的研究，从临床应用和理论方面进行了更为深入的探讨。结果认为，由于湿热瘀毒的持续存在，使得正气愈发亏耗，导致脾气虚弱、肝肾阴亏，继之脾肾阳虚，形成积聚、鼓胀等难治之证。即慢性肝病由“湿热-血瘀-瘀热-湿热瘀毒-气阴亏耗”的病机演变过程是肝纤维化形成和加重的几个重要环节，因此，强调中、早期祛邪治疗具有重要意义。
2.2湿热瘀毒证的临床特点及形成机制 临床上，湿热瘀毒证的表现呈现多样性，但也共同特点，比如多数患者存在口干、口苦，胁肋、脘腹胀痛或刺痛，疲劳乏力，或低热，或衄血，或尿黄，或身目俱黄，多数见有不同程度的黄腻苔，舌质偏红、黯红，或有瘀点瘀斑，脉弦细或数等表现，常易出现黄疸、肝脾肿大、肝掌、蜘蛛痣、或面色晦黄等体征。这些临床表现不同阶段时轻时重，未必同时出现，或湿重、或热重、或瘀重、或湿热瘀毒并重，但常很难单用湿热证，或单用血瘀证等来解释。这些正是“湿热瘀毒证”的主要特点。湿热瘀毒在慢肝炎症活动时证候表现显著，炎症相对稳定时则内伏于血络之中。
, 百拇医药
《素问·百病始生篇》有谓“凝血蕴里而不散，津液涩渗，著而不去，而积皆成矣”，不仅表明既有“因瘀致积”者，也有“因湿致积”者。诚如《慎斋遗书》言：“痞块，肝积也，肝经湿热之气聚而成也”。《景岳全书》也谓“积聚之病，凡饮食、血气、风寒之属，皆能致之”。若湿、热、瘀、毒相合，久羁于肝，形成肝积之证是必然的结局。普遍认为，慢肝肝纤维化的“湿热”以深入血分为主，笔者认为慢肝“湿邪、火热、血瘀、疫毒”等病理因素是密不可分、相互孳生的病理关系。
一方面，多种因素均可引起肝病血瘀证，比如肝气郁结而血瘀、气虚血瘀、阴虚血瘀等，但主要原因则是湿热毒蕴引起肝络瘀滞。肝郁而化热和血瘀化热则出现肝病“瘀热”的机制已广为人们的重视。正如丹溪有谓“血受湿热，久必凝浊”，叶桂则对湿热蕴结日久者归属于“络脉中凝瘀蕴热”、“湿停阳瘀”、“瘀热久聚”。显示，湿热能酿生血瘀，血瘀日久则郁而化热。 另一方面，笔者认为，肝病“因瘀而湿”之“瘀湿证”值得重视。由于肝为藏血之脏，又主疏泄，人体气、血、津液的正常输布无不关乎于肝脏，湿热毒蕴于肝引起肝络瘀滞，血瘀作为新的致病因素久羁于肝络，必然影响肝气疏泄和肝脏藏血的功能。肝失疏泄，则易于引起津液代谢异常，易于酿生湿热，同时“肝病及脾”，脾虚则生湿；由于“津血同源”，血瘀日久引起和加重水湿停留更是必然的病理过程；此外，仲景尚谓“血不利则为水”，其实，此处“水”当包括水、湿、痰、饮等内容，湿聚则水停。此“湿、热”属于“内生湿热”范围。因此，血瘀(尤其是肝络瘀滞)不仅是病理产物，更是新的致病因素，会产生和加重湿热等其他病理因素。
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因此。本病的主要病理因素“湿、热、瘀、毒”四者密切联系、相互孳生，共同形成“湿热瘀毒证”，共同作用于慢性肝炎向肝纤维化、并进而向肝硬化的形成和加重进程。
2.3湿热瘀毒证的现代医学病理学基础 现代医学研究认为，在肝纤维化形成和加重的过程中，是由多种炎症细胞因子(如TNF-a、PDGF、TGFB。等)通过级联反应、不断激活肝星状细胞分泌大量细胞外基质所致。临床上，随着程度不同、反复的肝脏炎症活动，肝纤维化病程进展加速；慢性重症肝炎经治疗病情稳定后更是肝纤维化形成和加重的重要病理基础。在肝纤维化形成之后，更是因为相关炎症细胞因子的作用使得肝细胞外基质降解不足，进而形成肝窦毛细血管化，结果发展为肝硬化。可以说，在“慢肝-肝纤维化-肝硬化”的整个过程中，炎症相关细胞因子的介导作用是最为重要的。 进一步的研究发现，一方面，肠源性内毒素血症及其启动的各种炎症细胞因子导致的继发性肝损伤是慢肝肝纤维化进程中的重要促进因素，肝微循环障碍是肝纤维化极为重要的病理特点。另一方面，肝微循环障碍、门静脉高压又是形成肠源性内毒素血症病理基础。与此同时，已有不少中医方面研究结果也从不同侧面证实了慢肝肝纤维化内毒素血症、炎症细胞因子与中医“湿热”、“血瘀”、“瘀热”等病理因素的相关性、一致性。
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由此，笔者推测，慢肝患者这种或隐或现的炎症活动和炎症细胞因子的持续作用机制与中医湿热瘀毒证可能具有相关性，笔者在进一步的相关研究中得到支持(另文报道)。肠源性内毒素血症则可能是内生湿热的一个基础，肝微循环障碍和门静脉高压促进内毒素血症的形成使得“血瘀能化热助湿”有了病理学依据。同时认识到，在慢肝肝纤维化过程中，“内生湿热”、“血瘀化热助湿”是在“湿热疫毒未尽”之后更为重要的致病因素。所以祛除病因、减少或消除炎症活动、调控炎症细胞因子释放、改善肝脏微循环是肝纤维化程度减轻或逆转的重要前提。
3.慢性肝炎进展为肝纤维化及肝硬化过程中正气虚实演变特点
通常认为，在病毒携带者或慢性肝炎轻度阶段，病机属于“本虚标实”，多年来，许多学者对以“扶正”为主治疗慢性肝炎方面做了大量研究，但现在看来通过“扶正”清除肝炎病毒的疗效有限，相反，有些患者因为过度“扶正”而出现邪气益盛、病情迁延难愈的胶着状态。对这类患者盲目使用免疫增强剂，结果引起机体免疫状态更加紊乱、肝损伤加重的例子很多；循征医学结果也表明，只有部分病毒携带者或慢性肝炎可能转化为肝纤维化和肝硬化，患者在没有发现存在肝损伤(包括组织学在内)的证据之前是不适合积极“扶正”治疗的。上述结论的产生是基于本病存在免疫耐受和免疫性肝损伤(还包括不同病毒基因亚型)等复杂的发病学特点所致。一般认为，这类患者都存在正虚和湿热疫毒内蕴的“邪正关系”，但不同体质、不同证型的肝炎携带者和慢肝轻度患者其预后各不相同，其中医病理机制如何尚待深入探讨。
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临床上，慢性肝炎肝纤维化的“正虚”是动态、广义的概念，在不同患者和疾病的不同阶段“正虚”的内涵不同。在慢肝早期，邪实为标，正虚是本。其后进一步的“正虚”是由邪实的不断克伐消灼或治疗不当所致。从慢肝伴有肝纤维化到形成肝硬化整个病程来说，正气由“相对强”至“更加虚”的过程是逐渐被邪正交争、消耗正气引起。因此，在本病较长的形成和演变过程中，强调早期积极祛邪的重要性是十分必要的，祛邪即寓扶正之意。 笔者认为，在慢肝肝纤维化阶段，湿热瘀毒证是共同的基本证型，并以此为中心，可以合并肝脾不调、肝肾阴虚、气阴两虚、脾肾阳虚等多种证型。“祛邪”应把清化瘀毒法为主各证型的共同基本治法，在不同阶段有不同的重要意义。“扶正”则不仅有助于增强祛邪之力，更能修复已经耗损日久的正气。比如益气健脾不仅可使“气行则血行”，令瘀血能化，同时也有助于减少“内生湿邪”的机会；滋养肝肾则可提高元气，助邪外达。至于在整个慢肝过程中，“正虚”内涵的演变机制、邪正之间的标本关系如何，如何把握祛邪与扶正的辨证统一关系等，有待于更多学者的深入探讨。
4.结语
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多年来，中医药在防治肝纤维化方面的研究已经取得不少进展，但应充分认识到，尚有许多问题需要深入探讨。其一，慢性肝炎肝纤维化的中医病因病机问题尚需进一步深入探讨，目前有“虚损生积”和“邪实生积”两种主要论点，值得更为深入的探讨论证；其二，就辨证分型而言，由于临床很难见到单一证候，提示有必要重新认识慢性肝炎肝纤维化病机证候的复杂性，笔者认为，有必要将湿热证和血瘀证两型归纳为湿热瘀毒证而作为本病的基础证型，似乎更符合临床实际，对此，有待于今后更多探讨；其三，中医疗效的特色在于强调的整体观、辩证观，因此，中医对防治肝纤维化的研究不可能与慢性肝炎割裂开来，研究思路不能悸于中医药的疗效特点和优势。
立足于研究本病的各种病理因素之间的演变特点，从病理因素角度研究湿、热、毒、瘀等重要证索在整个慢肝肝纤维化过程中的重要性及其转化关系，认为慢肝湿热证或血瘀证都不是孤立存在的，而是以“湿热瘀毒证”为实际临床表现；“正虚”是由邪气反复克伐消灼而逐渐加重的过程，这样，有助于进一步探讨“正虚”的演变过程，重新审视本病的证治规律，有助于提高临床治疗的针对性，进而为本病的辨证分型和治法研究带来依据。, 百拇医药(叶 放 薛博瑜 吴勉华 周 珉 周仲瑛)
2.2湿热瘀毒证的临床特点及形成机制 临床上，湿热瘀毒证的表现呈现多样性，但也共同特点，比如多数患者存在口干、口苦，胁肋、脘腹胀痛或刺痛，疲劳乏力，或低热，或衄血，或尿黄，或身目俱黄，多数见有不同程度的黄腻苔，舌质偏红、黯红，或有瘀点瘀斑，脉弦细或数等表现，常易出现黄疸、肝脾肿大、肝掌、蜘蛛痣、或面色晦黄等体征。这些临床表现不同阶段时轻时重，未必同时出现，或湿重、或热重、或瘀重、或湿热瘀毒并重，但常很难单用湿热证，或单用血瘀证等来解释。这些正是“湿热瘀毒证”的主要特点。湿热瘀毒在慢肝炎症活动时证候表现显著，炎症相对稳定时则内伏于血络之中。
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《素问·百病始生篇》有谓“凝血蕴里而不散，津液涩渗，著而不去，而积皆成矣”，不仅表明既有“因瘀致积”者，也有“因湿致积”者。诚如《慎斋遗书》言：“痞块，肝积也，肝经湿热之气聚而成也”。《景岳全书》也谓“积聚之病，凡饮食、血气、风寒之属，皆能致之”。若湿、热、瘀、毒相合，久羁于肝，形成肝积之证是必然的结局。普遍认为，慢肝肝纤维化的“湿热”以深入血分为主，笔者认为慢肝“湿邪、火热、血瘀、疫毒”等病理因素是密不可分、相互孳生的病理关系。
一方面，多种因素均可引起肝病血瘀证，比如肝气郁结而血瘀、气虚血瘀、阴虚血瘀等，但主要原因则是湿热毒蕴引起肝络瘀滞。肝郁而化热和血瘀化热则出现肝病“瘀热”的机制已广为人们的重视。正如丹溪有谓“血受湿热，久必凝浊”，叶桂则对湿热蕴结日久者归属于“络脉中凝瘀蕴热”、“湿停阳瘀”、“瘀热久聚”。显示，湿热能酿生血瘀，血瘀日久则郁而化热。 另一方面，笔者认为，肝病“因瘀而湿”之“瘀湿证”值得重视。由于肝为藏血之脏，又主疏泄，人体气、血、津液的正常输布无不关乎于肝脏，湿热毒蕴于肝引起肝络瘀滞，血瘀作为新的致病因素久羁于肝络，必然影响肝气疏泄和肝脏藏血的功能。肝失疏泄，则易于引起津液代谢异常，易于酿生湿热，同时“肝病及脾”，脾虚则生湿；由于“津血同源”，血瘀日久引起和加重水湿停留更是必然的病理过程；此外，仲景尚谓“血不利则为水”，其实，此处“水”当包括水、湿、痰、饮等内容，湿聚则水停。此“湿、热”属于“内生湿热”范围。因此，血瘀(尤其是肝络瘀滞)不仅是病理产物，更是新的致病因素，会产生和加重湿热等其他病理因素。
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因此。本病的主要病理因素“湿、热、瘀、毒”四者密切联系、相互孳生，共同形成“湿热瘀毒证”，共同作用于慢性肝炎向肝纤维化、并进而向肝硬化的形成和加重进程。
2.3湿热瘀毒证的现代医学病理学基础 现代医学研究认为，在肝纤维化形成和加重的过程中，是由多种炎症细胞因子(如TNF-a、PDGF、TGFB。等)通过级联反应、不断激活肝星状细胞分泌大量细胞外基质所致。临床上，随着程度不同、反复的肝脏炎症活动，肝纤维化病程进展加速；慢性重症肝炎经治疗病情稳定后更是肝纤维化形成和加重的重要病理基础。在肝纤维化形成之后，更是因为相关炎症细胞因子的作用使得肝细胞外基质降解不足，进而形成肝窦毛细血管化，结果发展为肝硬化。可以说，在“慢肝-肝纤维化-肝硬化”的整个过程中，炎症相关细胞因子的介导作用是最为重要的。 进一步的研究发现，一方面，肠源性内毒素血症及其启动的各种炎症细胞因子导致的继发性肝损伤是慢肝肝纤维化进程中的重要促进因素，肝微循环障碍是肝纤维化极为重要的病理特点。另一方面，肝微循环障碍、门静脉高压又是形成肠源性内毒素血症病理基础。与此同时，已有不少中医方面研究结果也从不同侧面证实了慢肝肝纤维化内毒素血症、炎症细胞因子与中医“湿热”、“血瘀”、“瘀热”等病理因素的相关性、一致性。
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由此，笔者推测，慢肝患者这种或隐或现的炎症活动和炎症细胞因子的持续作用机制与中医湿热瘀毒证可能具有相关性，笔者在进一步的相关研究中得到支持(另文报道)。肠源性内毒素血症则可能是内生湿热的一个基础，肝微循环障碍和门静脉高压促进内毒素血症的形成使得“血瘀能化热助湿”有了病理学依据。同时认识到，在慢肝肝纤维化过程中，“内生湿热”、“血瘀化热助湿”是在“湿热疫毒未尽”之后更为重要的致病因素。所以祛除病因、减少或消除炎症活动、调控炎症细胞因子释放、改善肝脏微循环是肝纤维化程度减轻或逆转的重要前提。
3.慢性肝炎进展为肝纤维化及肝硬化过程中正气虚实演变特点
通常认为，在病毒携带者或慢性肝炎轻度阶段，病机属于“本虚标实”，多年来，许多学者对以“扶正”为主治疗慢性肝炎方面做了大量研究，但现在看来通过“扶正”清除肝炎病毒的疗效有限，相反，有些患者因为过度“扶正”而出现邪气益盛、病情迁延难愈的胶着状态。对这类患者盲目使用免疫增强剂，结果引起机体免疫状态更加紊乱、肝损伤加重的例子很多；循征医学结果也表明，只有部分病毒携带者或慢性肝炎可能转化为肝纤维化和肝硬化，患者在没有发现存在肝损伤(包括组织学在内)的证据之前是不适合积极“扶正”治疗的。上述结论的产生是基于本病存在免疫耐受和免疫性肝损伤(还包括不同病毒基因亚型)等复杂的发病学特点所致。一般认为，这类患者都存在正虚和湿热疫毒内蕴的“邪正关系”，但不同体质、不同证型的肝炎携带者和慢肝轻度患者其预后各不相同，其中医病理机制如何尚待深入探讨。
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临床上，慢性肝炎肝纤维化的“正虚”是动态、广义的概念，在不同患者和疾病的不同阶段“正虚”的内涵不同。在慢肝早期，邪实为标，正虚是本。其后进一步的“正虚”是由邪实的不断克伐消灼或治疗不当所致。从慢肝伴有肝纤维化到形成肝硬化整个病程来说，正气由“相对强”至“更加虚”的过程是逐渐被邪正交争、消耗正气引起。因此，在本病较长的形成和演变过程中，强调早期积极祛邪的重要性是十分必要的，祛邪即寓扶正之意。 笔者认为，在慢肝肝纤维化阶段，湿热瘀毒证是共同的基本证型，并以此为中心，可以合并肝脾不调、肝肾阴虚、气阴两虚、脾肾阳虚等多种证型。“祛邪”应把清化瘀毒法为主各证型的共同基本治法，在不同阶段有不同的重要意义。“扶正”则不仅有助于增强祛邪之力，更能修复已经耗损日久的正气。比如益气健脾不仅可使“气行则血行”，令瘀血能化，同时也有助于减少“内生湿邪”的机会；滋养肝肾则可提高元气，助邪外达。至于在整个慢肝过程中，“正虚”内涵的演变机制、邪正之间的标本关系如何，如何把握祛邪与扶正的辨证统一关系等，有待于更多学者的深入探讨。
4.结语
, 百拇医药
多年来，中医药在防治肝纤维化方面的研究已经取得不少进展，但应充分认识到，尚有许多问题需要深入探讨。其一，慢性肝炎肝纤维化的中医病因病机问题尚需进一步深入探讨，目前有“虚损生积”和“邪实生积”两种主要论点，值得更为深入的探讨论证；其二，就辨证分型而言，由于临床很难见到单一证候，提示有必要重新认识慢性肝炎肝纤维化病机证候的复杂性，笔者认为，有必要将湿热证和血瘀证两型归纳为湿热瘀毒证而作为本病的基础证型，似乎更符合临床实际，对此，有待于今后更多探讨；其三，中医疗效的特色在于强调的整体观、辩证观，因此，中医对防治肝纤维化的研究不可能与慢性肝炎割裂开来，研究思路不能悸于中医药的疗效特点和优势。
立足于研究本病的各种病理因素之间的演变特点，从病理因素角度研究湿、热、毒、瘀等重要证索在整个慢肝肝纤维化过程中的重要性及其转化关系，认为慢肝湿热证或血瘀证都不是孤立存在的，而是以“湿热瘀毒证”为实际临床表现；“正虚”是由邪气反复克伐消灼而逐渐加重的过程，这样，有助于进一步探讨“正虚”的演变过程，重新审视本病的证治规律，有助于提高临床治疗的针对性，进而为本病的辨证分型和治法研究带来依据。, 百拇医药(叶 放 薛博瑜 吴勉华 周 珉 周仲瑛)