基因组学研究在抑郁症发病机制及诊断中的应用(2)
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区相关多态性(5-HTTLRR)。S/S纯合子基因型细胞产生的mRNA水平高于杂合子基因型细胞，对5-HT的摄取量也相应增加，故具有不同5-HTILPR基因型的个体可能对5-HT的摄取不同，进而影响到个体患焦虑-抑郁障碍的易感性及对环境应激的适应性。而针对抑郁症患者的研究也显示了较高频率的S/S基因型和S等位基因，提示该基因型人群可能具有抑郁症的易感性。当受到应激性生活事件的影响后，携带S纯合子者比L纯合子者的抑郁症患病率更高，并可表现出更多的抑郁症状和更高的自杀危险，亦说明抑郁症是潜在患病风险基因和环境及其它非遗传因素共同作用的结果。
3.1.4 色氨酸羟化酶(TPHI)基因
色氨酸羟化酶(tryp-tophan hydroxylase，TPHl)是5-FIT生物合成反应的限速酶，通过影响5-HT系统代谢来调控5-HT系统的功能，人类TPH基因定位于11p115.3-16第7个内含子上区，其存在A779C和A218C两种多态性，该基因与抑郁症的相关性研究主要集中于后者。218A/C的基因频率与抑郁症显著相关，而218A/A基因频率则与双向型情感障碍或重型抑郁症的躯体症状相关。这提示抑郁症的单一症状与TPH1基因的联系较之症候群或疾病本身与之的联系更为显著。这可能与位于非编码区的TPH1基因A218C多态性与蛋白质翻译后修饰的改变有关；或者该多态位点为一个潜在的GATA转录因子结合位点，可能对TPH1基因的表达有影响。
3.2 多巴胺受体基因
药理研究表明，抑郁症患者脑中多巴胺活性下降，这提示多巴胺受体基因变异与情感性障碍病因发病可能有关。大脑中有5种类型的多巴胺受体，分别为D1、D2、D3、D4、D5受体。它们在基因组中的位点已经明确，并且这些基因已被分离和克隆。多巴胺受体基因的染色体位点如下：D1，5q35.1；D2，11q22.5；D3，3q13.3；IM，11p15.5；D5，4p15.2。分子生物学技术已证实以往的D1、D2代表的并不是两种受体，而是两个受体家族。D1家族中包括Dl和D5受体，D2家族中包括D2、D3、D4受体。D3、和D4亚型是目前研究的焦点。D3亚型较多分布于基底节腹侧近边缘系统的部分，这一部位被认为与思维功能的关系密切，但研究并未发现与抑郁症的关联。D4受体主要分布于额叶皮质，额叶皮质是与情感性障碍病理学明显相关的区域，提示D4受体的变化与情感性障碍的病因可能相关。由于编码D4受体的基因极具多态性，这些多态性可能影响D4受体的功能，使该基因成为评价情感性障碍的候选基因。目前共发现D4受体基因有10种多态性，包括3种静息多态性(silent polymorphism)和7种结构多态性(structure polymorDhism)。目前仅有一个研究发现日本人情感性障碍与D4受体基因的48bp重复序列多态性明显关联，其它研究均未发现情感性障碍与D4受体基因的其它多态性相关联o
3.3 单胺氧化酶(MAO)基因
单胺氧化酶(monoamine oxidase MAO)是单胺类神经递质(5-HT，NE，DA)的灭活酶，因此被认为可能与抑郁症的发病有关。单胺氧化酶具有催化单胺类降解作用，分为A型和B型，定位于人类x染色体的Xp11.23～11.4。MAO-A基因上有两个多态性位点EeoRV和uVNTR，其中EcoRV2-uVNTRl单倍体在男性抑郁症患者中出现频率较高，且携带EeoRV2等位基因的男性患者的HAMD睡眠障碍评分也显著增高。在中国人群A型中，MAOA(CA)n微卫星DNA多态性可有8种等位基因，常见是122bp(基因频率为0.4649)，其次是114p(基因频率为0.2108)。Muramatsu研究了单胺氧化酶基因与单相抑郁症的关系，在52例患者和100名正常人对照中，MAOA和MAOB基因的多态性与单相抑郁症均无关联。钱伊萍等发现与MAO基因紧密连锁的DXS7微卫星标记等位基因频率在单相抑郁症患者与正常人间分布上无显著性差异，但在迟发型抑郁(以40岁发病年龄为界线)中165bp等位基因频率增高。江开达等发现，单相抑郁症与单独的5-HT2A受体基因T102C多态性和MAOA基因(CA)n多态性间无显著性关联，但是在具5-HT2A的A2/A2基因型人群中，单相抑郁与MAOA基因(CA)n的114 bp等位基因呈显著性关联，其相对危险率为6.25(P<0.05)。今后在早发型和迟发型之间，或在有或无精神分裂症症状的双相型之间进行比较，可能将有助于阐明MAO基因与情感性精神障碍的关系，为其病因学探讨开拓新的途径。
3.4 DXS7基因座与抑郁症的关联研究
DXS7基因座是(CA)n串联重复序列的微卫星DNA，具较好的多态性。它位于人类染色体的Xp11.3～11.4区域，与单胺氧化酶(MAO)A和B型基因紧密连锁。钱伊萍等采用PCR扩增片段长度多态性(Amp-FLP)研究66例单相型抑郁症中DXS7基因座的多态性分布，在66例患者和85名正常人中观察到DXS7基因座有4种等位基因，片段大小为157-167bp，经比较多态性分布表明患者与正常人间在频率分布上无显著性差异。研究者进一步分析将患者组分为早发型和迟发型(加岁为界)两组后，发现这两组间有显著差异，迟发型中为165bp等位基因频率增高，早发型中为157bp等位基因频率增高，提示单相抑郁症存在着亚型，发病年龄可作为区分亚型的一种因子，而且经关联分析表明他们间联系的相对风险率(RR)为2.08，P<0.05，这一研究结果表明，抑郁症与DXS7基因座的165bp等位基因呈显著性关联，这为今后开展迟发型抑郁症的诊断，遗传咨询提供了新的辅助指标。
3.5 儿茶酚胺氧位甲基转移酶(COMT)基因
儿茶酚胺氧位甲基转移酶(eateehol-O-methyltransferase ......
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