腺苷受体拮抗剂—咖啡因对CIA大鼠针刺抗炎作用的影响(3)
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咖啡因的基本化学结构含有甲基黄嘌呤类活性成分，是AR的非选择性拮抗剂[13]。作为腺苷非特异性受体拮抗剂的咖啡因干预CIA大鼠后，CIA大鼠炎症局部肿胀较之模型对照组均未有所缓解，反而大鼠病情有恶化倾向。咖啡因针刺组与生理盐水针刺组比较，血清中的MIF浓度表现出明显的升高效应，说明注射咖啡因后，咖啡因有明显的抑制针刺的抗炎作用。咖啡因针刺组与咖啡因组比较和生理盐水对照组比较病情也均有所恶化，用咖啡因干预后，针刺非但起不了预期的抗炎消肿的作用，可能反而作为一种外界刺激，使大鼠产生应激效应，加重病情。
腺苷作为一种抑制炎症反应的内源性物质，在炎症部位释放增加。体外实验证明[14]：腺苷与相应受体结合能抑制中性粒细胞功能(抑制其产生氧自由基、黏附血管内皮、损伤内皮细胞、吞噬作用等)亦能抑制巨噬细胞的功能(抑制其产生炎性细胞因子CKs)，还能抑制内皮细胞的活化(抑制细胞因子的释放和黏附分子的表达)。很多细胞表面都存在跨膜的的腺苷受体，主要分为A1、A2a、A2b和A3，细胞外腺苷能和这些受体结合，产生不同的生物学效应。目前的研究[15]认为，腺苷与腺苷受体A2结合可使炎症细胞产生免疫抑制作用。A2受体活化，导致细胞内环磷酸腺苷分泌增加，从而抑制T细胞、NK细胞、中性粒细胞等免疫细胞活化程度，减少前炎症诱导因子巨噬细胞移动抑制因子(MIF)、肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素(IL-1、IL-12)的分泌及基因表达，同时可促进抗炎因子IL-6、IL-10的分泌表达，降低RA机体的炎症反应。体外实验也表明A2受体在炎症反应中的负调节作用，Alexandre等[16]在脂多糖(LPS)活化的单核细胞中，拮抗A2受体使TNF-α分泌增加，激活A2受体使TNF-α分泌明显减少。
甲氨喋呤(MTX)是治疗RA最为常用的改变病情抗风湿药，其作用机制之一便是通过促进炎症部位腺苷的释放而发挥作用。在动物模型及RA患者中就有研究发现腺苷受体的拮抗剂(如茶碱、咖啡因等)可以降低大鼠佐剂性关节炎及RA患者MTX的疗效[17]。Montesinos等[18]在野株鼠的急性炎症模型实验中观察到小剂量MTX能诱导腺苷分泌增多，与A2a、A3受体结合，使白细胞产生减少IFN-γ分泌下降，敲除A2a、A3受体的小鼠并没有观察到同样的结果，支持A2a、A3受体是MTX通过腺苷达到抗炎效果的主要受体；另外，近期在线出版的英国《自然·神经科学》期刊上，美国罗彻斯特大学医学中心的Maiken Nedergaard领导的课题组报道了他们的实验结果[6]，发现针刺过程中，机体通过释放腺苷局部作用于腺苷A1受体，发挥镇痛作用。因此针刺治疗RA，可能通过腺苷对RA起抗炎、镇痛作用。
在本实验中用腺苷受体非特异性拮抗剂的咖啡因进行干预，实验结果证明针刺抗炎消肿疗效被抑制；同时，镇痛作用也可能被抑制；导致CIA大鼠病情加重。从反面提示针刺抗炎、镇痛的途径与腺苷存在某种必然关系，至于其对RA的抗炎作用是否与A2对TNF-α分泌的影响有关；镇痛作用是否与A1受体相关，有待于进一步研究。
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