Ｇ蛋白偶联受体的二聚化及其意义(2)
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2007年4月1日
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6 受体内化
最近不少的研究表明，异源二聚化可影响配体介导的受体内吞。许多对异源二聚化的研究资料显示，刺激其中的一个受体可以有效地促进二聚体中两个受体的同时内化。它们包括SSTR1和(或)SSTR5、δ阿片受体和(或)β2肾上腺素能受体、α2A和(或)β1肾上腺素能受体[17]、α1A和(或)α1b肾上腺素能受体[18]、SSTR2A和(或)μ阿片受体和A2A腺苷受体和(或)D2多巴胺受体[19] 等。对于后两者，受体发生共同内化的同时伴随着对信号转导的减敏。相反地，有些二聚化的形成阻碍受体的内吞，例如，κ阿片受体的共表达可以阻止δ阿片受体的内化，而β2肾上腺素能受体共表达后阻碍了激动剂介导的β1肾上腺素能受体内吞，二聚化对受体内化和减敏的潜在生理意义还有待进一步阐明。
7 药理学差异
GPCRs异源二聚体的药理学差异最先是通过对δ-阿片受体和κ-阿片受体的研究提出来的。表达这两种受体可以形成稳定的异源二聚体，此二聚体对单独作用的δ受体或κ受体激动剂的亲和力均很低。但是当这两种激动剂联合作用时二聚体则可恢复高亲和力，说明二聚体之间存在着促进性的相互作用。虽然异源二聚体本身与其药理特性方面改变的直接联系还未被完全阐明，但是正性或负性的配体介导的相互作用存在于许多异源二聚体之间。它们包括代谢型GbR GbR1/GbR2，δ和(或)μ阿片受体，m2和(或)m3毒蕈碱受体，生长激素抑制激素SSTR5和(或)D2多巴胺受体和腺苷A2A受体和(或)D1多巴胺受体。如果这在异源二聚体中是普遍的现象，那么这些不同药理特性受体的异源二聚化导致的受体药理学特性的改变将为药物的研发造成深远的影响。
近10年来，我们对于GPCRs的结构和功能的研究有了突破性的进展，并且逐渐认识到，受体二聚化对于受体的功能发挥起着十分关键的作用。目前GPCRs成为了许多药物的目标靶点，因为许多病理状态都是由于GPCRs的突变及多型性造成的。因此，对于受体形成二聚体甚至多聚体的具体机制以及二聚体对于下游信号传导的作用还需要进一步探明，以便服务于新药研发与临床治疗。
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