米非司酮治疗子宫内膜异位症作用机制研究进展
子宫内膜异位症(endometriosis，EMS)是一种常见的妇科疾病，以痛经、盆腔包块、原发或继发不孕、月经失调为主要临床表现，虽属良性疾病，却具有盆腔内种植、多部位发病、临床易复发等类似恶性肿瘤性。EMS在生育年龄妇女中发生率10%~15%左右[1]，且呈明显上升的趋势，严重影响中青年妇女的健康和生活质量。 EMS的发病机制至今还未完全阐明，除了经典的经血逆流学说，淋巴及静脉播散学说，体腔上皮化生学说外，随着对本病的深入研究，发现盆腹腔内环境改变如免疫功能异常、内分泌功能紊乱在发病过程中起着越来越重要的作用，且异位内膜细胞得以在宫腔外种植并继续存活，与其对凋亡的抵抗力增强亦有关，此外遗传因素和环境毒素都可能通过多种途径导致EMS的发生。而近年提出的“在位内膜决定论”将子宫在位内膜作为发病机制研究的新靶点[2]。目前EMS的药物治疗主要为激素治疗，常用药物有达那唑、孕三烯酮、促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)等，但不良反应明显，近年来，抗孕激素类药物米非司酮试用于治疗EMS取得了较为肯定的疗效。
1 米非司酮的药物动力学特点
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米非司酮(mifepristone)代号RU486,是炔诺酮11-β-二甲基-氨基-苯基衍生物，具有抗皮质激素、抗孕激素和流产等作用。米非司酮在受体水平起效，药代动力学特点为吸收快，服药后1小时达高峰，半衰期长达25~30小时，无蓄积作用，稳态血药浓度高，具有低代谢清除率、低分布容量、口服剂量超过100 mg药物血清浓度却相似的特点。米非司酮进入人体后，在细胞色素P450酶3A4的催化下，发生去甲基化及羟基化作用，并最终代谢成为单去甲基化、双去甲基化及羟基化物，以上三种代谢产物对人孕酮和糖皮质醇受体均有较大亲和力[3]。米非司酮是孕激素受体拮抗剂，临床上常规用于终止早孕，近年来国内外有关于小剂量米非司酮治疗EMS的报道，其疗效满意，且不良反应小，但作用机制尚不十分明确。
2 米非司酮治疗EMS的作用机制
EMS为性激素依赖性疾病,异位内膜因存在激素受体而具有对甾体激素的反应性。RU486可直接作用于子宫内膜[4]，下调在位及异位内膜雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)含量，阻断内膜对雌、孕激素的反应性，抑制异位内膜细胞的生长,而有研究表明RU486对PR的降调节效应是由于在转录和翻译水平抑制PR的合成所致[5]。长期应用米非司酮有抑制排卵的作用，其机理可能是以通过诱发一种无周期性激素模式，产生非竞争性抗雌激素作用，破坏下丘脑-垂体-靶腺轴，促使达到去卵巢状态[6，7]。研究发现当RU486剂量在25 mg/(kg·d)时，可使FSH、LH细胞数量减少，体积减小，胞质内液泡减少或消失， 从而下调大鼠垂体促性腺细胞的分泌功能，影响卵巢激素的分泌[8]，并可以时间和剂量依赖性方式抑制异位内膜组织及腹水中血管内皮生长因子(VEGF)及血小板衍生生长因子(PDGF)的产生，抑制内膜螺旋动脉的血管生长，并可干扰、 控制EMS患者在位内膜的生物学活性，降低其在异地种植、浸润和生长的能力[9，0]。徐慧等[11]研究显示RU486可抑制大鼠在位及异位内膜中COX-2的表达，故可推断RU486可能亦可通过此途径降低在位内膜侵袭性，抑制其血管生成能力而起到治疗作用。整合素是异位内膜生长及其与周围盆腔腹膜形成粘连的重要粘附分子，成杰[12]通过检测在含1000 nmol/L RU486的培养液中培养的人异位内膜细胞的整合素α5的表达显示RU486可能通过抑制异位内膜细胞分泌整合素α5分子而延缓EM的发展。在细胞凋亡方面的研究表明，RU486可通过抑制核因子κB(NF-κB)[13]的活性、降低异位内膜生存素( survivin)[14]、上调凋亡诱导蛋白Fas[15]及抑癌基因PTEN基因水平[16]、调节凋亡蛋白bcl-2/bax比例等[17]途径诱导异位内膜细胞的凋亡而发挥治疗作用。此外， RU486对腹腔液巨噬细胞有抑制并诱导其凋亡的作用[18]，并可抑制异位内膜细胞肿瘤坏死因子-α(TNF-α)及白细胞介素-6(IL-6)的分泌而参与免疫调节[19]，从而减轻腹腔和子宫内膜局部免疫和炎症反应，起到缓解粘连和治疗不孕的作用。
, 百拇医药
临床应用中，国内多主张小剂量用药，经期第一天开始服药，每日10~25 mg，疗程3~6个月。多数研究表明，小剂量米非司酮治疗EMS在疗效方面与孕三烯酮、达那唑及GnRH-a无显著差异性，但因其具有不良反应小、患者耐受性好、停药后月经复潮时间短、术后复发率低等优点，使得其在治疗EMS方面日益受到推崇。目前国内外对RU486的适应证、禁忌证、治疗剂量及治疗时间等一直没有统一的标准及规范，故目前该药在临床的应用仍处于实验阶段。其在治疗EMS方面的作用机制诸多学者试从不同角度研究阐述，但至今亦不十分明确。
参考文献：
[1] 冷金花，郎景和.子宫内膜异位症患者疼痛与盆腔病灶解剖分布的关系[J].中华妇产科杂志，2007，42(3)：165.
[2] 朗景和.子宫内膜异位症的研究与设想[J].中华妇产科杂志，2003，38(8)：478.
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[3] Heikinheimo O.Clinical pharmacokinetics of mifepristone[J].Clin Pha-rmaclkinet，1997，33(1)：7
[4] 卢 静，吴瑞芳，王振海，等.米非司酮对离体异位与在位子宫内膜雌、孕激素受体含量的影响[J].中华妇产科杂志，2001，36(4):218.
[5] 孙 梅，朱国璋，周丽蓉，等.米非司酮对子宫肌瘤组织中孕激素受体基因表达的影响[J].中华妇产科杂志，1998，33:227.
[6] Kettel LM,Murphy AA,Mortola JF,e1 al.Endocrine responses to long-te-rm administration of the antiprogesterone RU486 in patients with pel-vic endometriosis[J].Ferfil Steril,1991,56(3):404.
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[7] Kettel LM，Murphy A A，Morales AJ,et a1.Treatment of endometriosiswith the antiprogesterone mifepristone (RU486)[J].Fertil Steril，1996，65(1):23.
[8] 于祖茹，章明放，孙洪范.米非司酮对子宫内膜异位症大鼠腺垂体促性腺细胞形态结构影响[J].生殖医学杂志，2005，14(4):220.
[9] 李明江，李继俊，赵兴波，等.米非司酮和利洛司酮对异位子宫内膜间质细胞VEGFT PDGF的表达和体外增殖的影响[J].山东大学学报(医学版)，2004,42(3) :317.
[10] Chwalisz K，Brenner RM，Fuhrmann UU，et al.Antiprolife rative eff-ects of progesterone antagonists and progesterone receptor modula-tors on the endometrium[J].Steriods,2000,65：741.
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[11] 徐 慧，王自能.米非司酮对大鼠在位及异位子宫内膜COX-2表达的影响[J].暨南大学学报(医学版)，2006，27(6)：791.
[12] 成 杰，任慕兰.异位子宫内膜细胞中整合素A5的表达及其性激素调控[J].东南大学学报(医学版)，2005,24(6):392.
[13] Han S,Sidell N.RU486-induced growth inhibition of human endom-etrial cells involves the nuclear factor-kappa B signaling pathway[J].J Clin Endocrinol Met ab，2003，88:713.
[14] 徐 慧，王自能，郑 辉，等.米非司酮对子宫内膜异位症大鼠surv-ivin表达的影响[J].实用医学杂志，2006，22(5):510.
, http://www.100md.com
[15] 李明江，李继俊，赵兴波，等.米非司酮和利洛司酮诱导异位子宫 内膜间质细胞Fas及AnnexinV表达的研究[J].现代妇产科进展，2004, 13(5):342.
[16] 陈必良，马佳佳，马向东，等.米非司酮对子宫内膜异位症细胞基因表达与凋亡的影响[J].现代妇产科进展，2005，14(2) :138.
[17] 罗健英，陈晓姣.米非司酮对大鼠异位子宫内膜细胞中bcl-2/bax表达的影响[J].基础医学与临床，2006，26(11):1268.
[18] 王云霞，李亚里，黄靖香.孕三烯酮和米非司酮对子宫内膜异位症患者异位内膜及腹腔液巨噬细胞凋亡的影响[J].中国现代医学杂志，2001，11(10)：1.
[19] 卢 静.米非司酮对子宫内膜异位症患者外周血清TNF-α与IL-6的影响[J].中华现代妇产科学杂志，2005,2(11):985.
收稿日期：2007-08-17, http://www.100md.com(王 莹 魏绍斌 孟晓丹 杨 清 张国楠)
1 米非司酮的药物动力学特点
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米非司酮(mifepristone)代号RU486,是炔诺酮11-β-二甲基-氨基-苯基衍生物，具有抗皮质激素、抗孕激素和流产等作用。米非司酮在受体水平起效，药代动力学特点为吸收快，服药后1小时达高峰，半衰期长达25~30小时，无蓄积作用，稳态血药浓度高，具有低代谢清除率、低分布容量、口服剂量超过100 mg药物血清浓度却相似的特点。米非司酮进入人体后，在细胞色素P450酶3A4的催化下，发生去甲基化及羟基化作用，并最终代谢成为单去甲基化、双去甲基化及羟基化物，以上三种代谢产物对人孕酮和糖皮质醇受体均有较大亲和力[3]。米非司酮是孕激素受体拮抗剂，临床上常规用于终止早孕，近年来国内外有关于小剂量米非司酮治疗EMS的报道，其疗效满意，且不良反应小，但作用机制尚不十分明确。
2 米非司酮治疗EMS的作用机制
EMS为性激素依赖性疾病,异位内膜因存在激素受体而具有对甾体激素的反应性。RU486可直接作用于子宫内膜[4]，下调在位及异位内膜雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)含量，阻断内膜对雌、孕激素的反应性，抑制异位内膜细胞的生长,而有研究表明RU486对PR的降调节效应是由于在转录和翻译水平抑制PR的合成所致[5]。长期应用米非司酮有抑制排卵的作用，其机理可能是以通过诱发一种无周期性激素模式，产生非竞争性抗雌激素作用，破坏下丘脑-垂体-靶腺轴，促使达到去卵巢状态[6，7]。研究发现当RU486剂量在25 mg/(kg·d)时，可使FSH、LH细胞数量减少，体积减小，胞质内液泡减少或消失， 从而下调大鼠垂体促性腺细胞的分泌功能，影响卵巢激素的分泌[8]，并可以时间和剂量依赖性方式抑制异位内膜组织及腹水中血管内皮生长因子(VEGF)及血小板衍生生长因子(PDGF)的产生，抑制内膜螺旋动脉的血管生长，并可干扰、 控制EMS患者在位内膜的生物学活性，降低其在异地种植、浸润和生长的能力[9，0]。徐慧等[11]研究显示RU486可抑制大鼠在位及异位内膜中COX-2的表达，故可推断RU486可能亦可通过此途径降低在位内膜侵袭性，抑制其血管生成能力而起到治疗作用。整合素是异位内膜生长及其与周围盆腔腹膜形成粘连的重要粘附分子，成杰[12]通过检测在含1000 nmol/L RU486的培养液中培养的人异位内膜细胞的整合素α5的表达显示RU486可能通过抑制异位内膜细胞分泌整合素α5分子而延缓EM的发展。在细胞凋亡方面的研究表明，RU486可通过抑制核因子κB(NF-κB)[13]的活性、降低异位内膜生存素( survivin)[14]、上调凋亡诱导蛋白Fas[15]及抑癌基因PTEN基因水平[16]、调节凋亡蛋白bcl-2/bax比例等[17]途径诱导异位内膜细胞的凋亡而发挥治疗作用。此外， RU486对腹腔液巨噬细胞有抑制并诱导其凋亡的作用[18]，并可抑制异位内膜细胞肿瘤坏死因子-α(TNF-α)及白细胞介素-6(IL-6)的分泌而参与免疫调节[19]，从而减轻腹腔和子宫内膜局部免疫和炎症反应，起到缓解粘连和治疗不孕的作用。
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, http://www.100md.com
[15] 李明江，李继俊，赵兴波，等.米非司酮和利洛司酮诱导异位子宫 内膜间质细胞Fas及AnnexinV表达的研究[J].现代妇产科进展，2004, 13(5):342.
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收稿日期：2007-08-17, http://www.100md.com(王 莹 魏绍斌 孟晓丹 杨 清 张国楠)