日新月异的临床技术——造血干细胞移植(1)
文章编号：1009-5519(2008)22-3405-03 中图分类号：R5 文献标识码：A
造血干细胞移植(HSCT)是血液学发展的必然。HSCT以其广泛的适应证和良好的疗效完全有可能成为医院新的亮点。HSCT的迅猛发展显示了其强大的生命力。数十年来随着对HSCT研究的深入，人们对其原理有了更为理性的认识，HSCT在造血干细胞来源、移植应用范围、移植策略及方法、检测体系及免疫治疗等诸多方面都取得了重要而深刻的发展。进入21世纪后，血液病学已经成为医学中发展最快的前沿学科之一，其发展突出地反映在HSCT的基础与临床研究方面。只有牢牢把握HSCT方向，才能紧跟时代步伐，才能在未来的竞争中占有一席之地，才能使血液科的发展上个新台阶。
1 HSCT是血液学发展的必然
自1827年Velpeau医生首次描述白血病以来，白血病的治疗经过不断的探索，由最初的用营养食品、碘化三铁涂搽及足浴等治疗方法，发展到后来的氮芥、甲氨蝶呤化疗，再到现代的HSCT治疗，道路曲折而漫长。我国的白血病HSCT治疗与国外基本同步，1981年陆道培院士成功主持了我国第一例异基因骨髓移植，标志着HSCT在我国的成功开展；1996年，陆道培院士又成功进行了国内首例异基因外周HSCT，为HSCT的大规模开展奠定了基础，因为外周血HSCT更加方便、患者造血重建更快、免疫功能恢早，更强的移植物抗白血病效应，患者住院时间短。近十余年来，HSCT的基础研究与临床应用方兴未艾，供者干细胞来源的多样性和移植方式的多样性为干细胞移植的广泛开展谱写了新的篇章。迄止2007年底，全世界已经开展HSCT近11万例，为众多的血液系统疾病患者解除了病痛、带来了福音。
2 HSCT以其广泛的适应证和良好的疗效完全有可能成为医院新的亮点
HSCT是指对患者进行全身放疗、大剂量化疗和免疫抑制预处理后，将正常供者或患者自身的造血干细胞回输给患者，以重建其正常的造血与免疫。由此可见，HSCT具有对肿瘤细胞直接的杀灭作用和免疫抑制效应，所以从理论上讲，凡是对放化疗敏感的恶性肿瘤都可以进行HSCT。这就是说，HSCT除了治疗绝大多数的白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等恶性血液病外，还可以治疗乳腺癌、精原细胞癌、卵巢癌、神经母细胞癌、肺癌等肿瘤；其次，只要是免疫抑制有效的疾病，也可以进行HSCT，所以HSCT除了治疗重症型再障、阵发性睡眠性血红蛋白尿等非恶性血液病外，只要患者没有出现不可逆的组织器官损伤，众多的自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、干燥综合征、皮肌炎、重症肌无力、多发性硬化等，也可以行HSCT。最后，HSCT还是一些遗传代谢性疾病如先天性免疫缺陷病、脂质沉积症惟一根治的方法，极重度急性放射病宜尽早行进行HSCT。所以说HSCT的适应征是比较广泛的。目前异基因HSCT已经能使第一次完全缓解期的急、慢性髓细胞白血病患者5年无病生存率达60%~70%，使第一次完全缓解期的急性淋巴细胞白血病患者5年无病生存率达50%~60%，自体外周血HSCT使恶性淋巴瘤患者5年无病生存率达70%，由此可见造血干细胞移植在血液系统肿瘤中的疗效是显而易见的，完全有可能成为医院新的亮点。
3 HSCT的迅猛发展显示了其强大的生命力
20多年来随着对HSCT研究的深入，人们对其原理有了更为理性的认识，HSCT在造血干细胞来源、移植应用范围、移植策略及方法、检测体系及免疫治疗等诸多方面都取得了重要而深刻的发展。
3.1 对同胞全相合HSCT为代表的Allo-HSCT地位的再认识：迄今已完成的Allo-HSCT有近85%是同胞全相合异基因移植，是目前应用最多也是最为成熟的异基因移植方式。近年来基于MICM分型研究的深入，对预后认识的完善，药物和方案的优化，以及支持手段的改进，化疗疗效也在不断提高，对异基因移植在恶性血液病治疗中的地位评价也日趋客观。目前认为应按照疾病的相对危险度来合理选择个体化治疗方案。而对于低、中、高危白血病的判断，除传统的高危特征如细胞遗传学改变、完全缓解时间等外，近期一些基因的改变日益受到研究者的重视，如FLT3-ITD、ERG 、WTl、EVI-1、MLL、HOXA9等突变或过表达提示预后较差，而C/EBPα、C-Kit等突变则可能提示预后较好。
由于伊马替尼的出现和治疗进展，慢性髓细胞白血病(CML)是否需要及何时接受移植一度成为争论的热点。有学者推荐所有初诊CML都应接受伊马替尼治疗，治疗失败后才考虑Allo-HSCT。近年来Allo-HSCT治疗CML慢性期(CML-CP)也似有减少趋势，更多的用于加速期、急变期及对伊马替尼耐药或不能耐受的病例。应明确的是目前Allo-HSCT仍是治愈CML的惟一方法，虽有报告伊马替尼可使CML-CPl的5年分子生物学缓解率最高可达90%以上，但高的缓解率是否能转化为长期无病生存尚未获得证实，且随着治疗时间的延长易产生耐药，而CML在诊断后1年内Allo-HSCT疗效最理想，进展为加速和急变期则移植疗效显著下降，因此目前多数专家建议：年龄<45岁的CML患者，有HLA相合的供者，仍应首选Allo-HSCT；对于慢性期接受伊马替尼治疗者，须进行定期的细胞遗传学和分子生物学监测，一旦发现有疾病进展或耐药也应尽早施行移植。重型再障患者如有HLA相合同胞供体，Allo-HSCT应列为一线治疗，如无此供体，目前多主张在抗胸腺细胞球蛋白(ATG)等保守治疗无效时考虑非血缘供体HSCT。对于恶性淋巴瘤，目前以难治性或复发病例，及具有高危复发倾向的淋巴瘤病例首选Allo-HSCT。骨髓增生异常综合征(MDS)何时移植及移植方式近年来也是研究争论的焦点，近期观点认为：低危病例须密切监测，一旦疾病进展立即接受Allo-HSCT，而对预计生存期短的高危及具有预后不良染色体核型者，应选择即刻移植。对于多发性骨髓瘤(MM)，现一般主张仅对有配型相合同胞供体的年轻患者施行Allo-HSCT。
3.2 单倍型HSCT相关进展：由于供体来源容易，成本、伦理和操作方面的优势，以及更强的移植后移植物抗白血病(GVL)效应，单倍型HSCT是目前一个极具潜力的异基因移植方向。但相对同胞全相合供体移植，更高的重度移植物抗宿主病(GVHD)发生率和移植排斥率，较低的总生存率，一直是影响单倍型HSCT成功的主要因素。对此国外曾较多的尝试采用体外/体内去除T细胞(TCD)，同时给予强烈的清髓性预处理并输注高剂量干细胞的策略，但早期的临床结果不令人满意，主要表现为较高的移植相关死亡率(TRM)。
近年有学者提出在单倍型移植中序贯免疫治疗的概念，主要的思路是在移植的不同阶段对移植物和移植受体进行序贯免疫处理，逐步改变和控制T细胞反应性，来有效降低单倍型移植后GVHD的发生。对于HLA不合的单倍型HSCT，着力于增强诱导免疫耐受而非传统的TCD，可能是今后克服HLA不合免疫屏障的一个主要方向。
优化选择最适宜的供体是改善移植疗效的另一重要策略，近年在单倍型HSCT中，供体杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)的异源反应活性研究比较活跃。KIR分子表达于NK细胞表面，为跨膜糖蛋白，根据胞膜外免疫球蛋白样结构域的数目(2个或3个)，可将其分为KIR2D和KI：R3D两个亚类，包括KIR2DLl、KI.R2DI，2/3、KIR3DL1，其配体为HLAI类抗原分子，其中KIR2DL1特异性识别位于HLA-Cw*02、04、05、06等分子а重链上第80位的赖氨酸，KIR2DL2/3特异性识别位于HLA-Cw*01、03、07、08等分子Ⅸ重链上第80位的天门冬酰氨酸，KIR31)L1特异性识别HLA-Bw4，分子。多数研究认为，供受体间KIR-HLA(MHC-I类受体)不相合时，供体KIR在移植物至宿主(GVH)方向不能识别其配体，触发NK细胞的杀伤活性，从而对宿主体内的抗原提呈细胞、T细胞以及白血病细胞发挥杀伤效应，减轻GVHD，增加植入，增强GVL效应，降低复发率。有学者认为，在今后供体的选择时，选择既增强GVL效应(如通过KIR表型不合)，又利于减低TRM及GVHD(如通过NIMA不合)的供体，有可能是提高单倍型HSCT成功率的另一重要途径。, 百拇医药(张 勇)
造血干细胞移植(HSCT)是血液学发展的必然。HSCT以其广泛的适应证和良好的疗效完全有可能成为医院新的亮点。HSCT的迅猛发展显示了其强大的生命力。数十年来随着对HSCT研究的深入，人们对其原理有了更为理性的认识，HSCT在造血干细胞来源、移植应用范围、移植策略及方法、检测体系及免疫治疗等诸多方面都取得了重要而深刻的发展。进入21世纪后，血液病学已经成为医学中发展最快的前沿学科之一，其发展突出地反映在HSCT的基础与临床研究方面。只有牢牢把握HSCT方向，才能紧跟时代步伐，才能在未来的竞争中占有一席之地，才能使血液科的发展上个新台阶。
1 HSCT是血液学发展的必然
自1827年Velpeau医生首次描述白血病以来，白血病的治疗经过不断的探索，由最初的用营养食品、碘化三铁涂搽及足浴等治疗方法，发展到后来的氮芥、甲氨蝶呤化疗，再到现代的HSCT治疗，道路曲折而漫长。我国的白血病HSCT治疗与国外基本同步，1981年陆道培院士成功主持了我国第一例异基因骨髓移植，标志着HSCT在我国的成功开展；1996年，陆道培院士又成功进行了国内首例异基因外周HSCT，为HSCT的大规模开展奠定了基础，因为外周血HSCT更加方便、患者造血重建更快、免疫功能恢早，更强的移植物抗白血病效应，患者住院时间短。近十余年来，HSCT的基础研究与临床应用方兴未艾，供者干细胞来源的多样性和移植方式的多样性为干细胞移植的广泛开展谱写了新的篇章。迄止2007年底，全世界已经开展HSCT近11万例，为众多的血液系统疾病患者解除了病痛、带来了福音。
2 HSCT以其广泛的适应证和良好的疗效完全有可能成为医院新的亮点
HSCT是指对患者进行全身放疗、大剂量化疗和免疫抑制预处理后，将正常供者或患者自身的造血干细胞回输给患者，以重建其正常的造血与免疫。由此可见，HSCT具有对肿瘤细胞直接的杀灭作用和免疫抑制效应，所以从理论上讲，凡是对放化疗敏感的恶性肿瘤都可以进行HSCT。这就是说，HSCT除了治疗绝大多数的白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等恶性血液病外，还可以治疗乳腺癌、精原细胞癌、卵巢癌、神经母细胞癌、肺癌等肿瘤；其次，只要是免疫抑制有效的疾病，也可以进行HSCT，所以HSCT除了治疗重症型再障、阵发性睡眠性血红蛋白尿等非恶性血液病外，只要患者没有出现不可逆的组织器官损伤，众多的自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、干燥综合征、皮肌炎、重症肌无力、多发性硬化等，也可以行HSCT。最后，HSCT还是一些遗传代谢性疾病如先天性免疫缺陷病、脂质沉积症惟一根治的方法，极重度急性放射病宜尽早行进行HSCT。所以说HSCT的适应征是比较广泛的。目前异基因HSCT已经能使第一次完全缓解期的急、慢性髓细胞白血病患者5年无病生存率达60%~70%，使第一次完全缓解期的急性淋巴细胞白血病患者5年无病生存率达50%~60%，自体外周血HSCT使恶性淋巴瘤患者5年无病生存率达70%，由此可见造血干细胞移植在血液系统肿瘤中的疗效是显而易见的，完全有可能成为医院新的亮点。
3 HSCT的迅猛发展显示了其强大的生命力
20多年来随着对HSCT研究的深入，人们对其原理有了更为理性的认识，HSCT在造血干细胞来源、移植应用范围、移植策略及方法、检测体系及免疫治疗等诸多方面都取得了重要而深刻的发展。
3.1 对同胞全相合HSCT为代表的Allo-HSCT地位的再认识：迄今已完成的Allo-HSCT有近85%是同胞全相合异基因移植，是目前应用最多也是最为成熟的异基因移植方式。近年来基于MICM分型研究的深入，对预后认识的完善，药物和方案的优化，以及支持手段的改进，化疗疗效也在不断提高，对异基因移植在恶性血液病治疗中的地位评价也日趋客观。目前认为应按照疾病的相对危险度来合理选择个体化治疗方案。而对于低、中、高危白血病的判断，除传统的高危特征如细胞遗传学改变、完全缓解时间等外，近期一些基因的改变日益受到研究者的重视，如FLT3-ITD、ERG 、WTl、EVI-1、MLL、HOXA9等突变或过表达提示预后较差，而C/EBPα、C-Kit等突变则可能提示预后较好。
由于伊马替尼的出现和治疗进展，慢性髓细胞白血病(CML)是否需要及何时接受移植一度成为争论的热点。有学者推荐所有初诊CML都应接受伊马替尼治疗，治疗失败后才考虑Allo-HSCT。近年来Allo-HSCT治疗CML慢性期(CML-CP)也似有减少趋势，更多的用于加速期、急变期及对伊马替尼耐药或不能耐受的病例。应明确的是目前Allo-HSCT仍是治愈CML的惟一方法，虽有报告伊马替尼可使CML-CPl的5年分子生物学缓解率最高可达90%以上，但高的缓解率是否能转化为长期无病生存尚未获得证实，且随着治疗时间的延长易产生耐药，而CML在诊断后1年内Allo-HSCT疗效最理想，进展为加速和急变期则移植疗效显著下降，因此目前多数专家建议：年龄<45岁的CML患者，有HLA相合的供者，仍应首选Allo-HSCT；对于慢性期接受伊马替尼治疗者，须进行定期的细胞遗传学和分子生物学监测，一旦发现有疾病进展或耐药也应尽早施行移植。重型再障患者如有HLA相合同胞供体，Allo-HSCT应列为一线治疗，如无此供体，目前多主张在抗胸腺细胞球蛋白(ATG)等保守治疗无效时考虑非血缘供体HSCT。对于恶性淋巴瘤，目前以难治性或复发病例，及具有高危复发倾向的淋巴瘤病例首选Allo-HSCT。骨髓增生异常综合征(MDS)何时移植及移植方式近年来也是研究争论的焦点，近期观点认为：低危病例须密切监测，一旦疾病进展立即接受Allo-HSCT，而对预计生存期短的高危及具有预后不良染色体核型者，应选择即刻移植。对于多发性骨髓瘤(MM)，现一般主张仅对有配型相合同胞供体的年轻患者施行Allo-HSCT。
3.2 单倍型HSCT相关进展：由于供体来源容易，成本、伦理和操作方面的优势，以及更强的移植后移植物抗白血病(GVL)效应，单倍型HSCT是目前一个极具潜力的异基因移植方向。但相对同胞全相合供体移植，更高的重度移植物抗宿主病(GVHD)发生率和移植排斥率，较低的总生存率，一直是影响单倍型HSCT成功的主要因素。对此国外曾较多的尝试采用体外/体内去除T细胞(TCD)，同时给予强烈的清髓性预处理并输注高剂量干细胞的策略，但早期的临床结果不令人满意，主要表现为较高的移植相关死亡率(TRM)。
近年有学者提出在单倍型移植中序贯免疫治疗的概念，主要的思路是在移植的不同阶段对移植物和移植受体进行序贯免疫处理，逐步改变和控制T细胞反应性，来有效降低单倍型移植后GVHD的发生。对于HLA不合的单倍型HSCT，着力于增强诱导免疫耐受而非传统的TCD，可能是今后克服HLA不合免疫屏障的一个主要方向。
优化选择最适宜的供体是改善移植疗效的另一重要策略，近年在单倍型HSCT中，供体杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)的异源反应活性研究比较活跃。KIR分子表达于NK细胞表面，为跨膜糖蛋白，根据胞膜外免疫球蛋白样结构域的数目(2个或3个)，可将其分为KIR2D和KI：R3D两个亚类，包括KIR2DLl、KI.R2DI，2/3、KIR3DL1，其配体为HLAI类抗原分子，其中KIR2DL1特异性识别位于HLA-Cw*02、04、05、06等分子а重链上第80位的赖氨酸，KIR2DL2/3特异性识别位于HLA-Cw*01、03、07、08等分子Ⅸ重链上第80位的天门冬酰氨酸，KIR31)L1特异性识别HLA-Bw4，分子。多数研究认为，供受体间KIR-HLA(MHC-I类受体)不相合时，供体KIR在移植物至宿主(GVH)方向不能识别其配体，触发NK细胞的杀伤活性，从而对宿主体内的抗原提呈细胞、T细胞以及白血病细胞发挥杀伤效应，减轻GVHD，增加植入，增强GVL效应，降低复发率。有学者认为，在今后供体的选择时，选择既增强GVL效应(如通过KIR表型不合)，又利于减低TRM及GVHD(如通过NIMA不合)的供体，有可能是提高单倍型HSCT成功率的另一重要途径。, 百拇医药(张 勇)