刘浩雷综述，阳学风审校

    (南华大学附属南华医院消化内科，湖南衡阳421002)

    神经酰胺在非酒精性脂肪性肝病中的作用研究进展

    刘浩雷综述，阳学风审校

    (南华大学附属南华医院消化内科，湖南衡阳421002)

    肝病；乙醇；脂肪类/代谢；神经酰胺类；胰岛素；细胞凋亡；综述

    非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)在欧美国家已取代病毒性肝炎，成为最主要的肝病[1]。近年来研究表明，神经酰胺能阻断胰岛素信号转导，诱发胰岛素抵抗(IR)和炎性反应，提示神经酰胺可能对NAFLD的发病起着重要的作用[2-3]。因此，本文就近年来神经酰胺与NAFLD的研究作一综述。

    1 神经酰胺生理功能与合成

    神经酰胺由长链脂肪酸和鞘氨醇链接而成，是细胞膜的组成成分，同时，其作为重要的第二信使参与了细胞增殖、分化和凋亡活动。神经酰胺主要由3种途径产生：从头合成途径、鞘磷脂循环途径和鞘氨醇合成途径(图1)。从头合成途径主要发生在内质网或线粒体中，首先是丝氨酸与棕榈酰辅酶A在丝氨酸棕榈酰转移酶(SPT)催化下形成3-酮-二氢鞘氨醇，再依次转化为二氢鞘氨醇、二氢神经酰胺，最后形成神经酰胺。其中SPT是从头合成的限速酶[4-5]。鞘磷脂循环途径是鞘磷脂(SM)在鞘磷脂酶(SMase)作用下分解为神经酰胺和磷酸胆碱；而神经酰胺和磷酸胆碱又可在鞘磷脂合成酶作用下合成为SM，因此称为鞘磷脂循环。另外，鞘氨醇在神经酰胺合成酶作用下形成神经酰胺，同时，神经酰胺也可分解为鞘氨醇，鞘氨醇进一步磷酸化成鞘氨醇-1-磷酸(S1P)，S1P能促进细胞生长和增殖，与神经酰胺主要促细胞凋亡的作用相反[6]。

    神经酰胺与氧化应激和炎性反应密切相关。谷胱甘肽等抗氧化剂通过抑制二氢神经酰胺还原酶阻止神经酰胺的生成[7]。脂多糖、炎症因子(如TNF-α、IL-1)和氧化应激则通过增加SPT的表达和活性，促进神经酰胺的生成[8]。TNF-α还能激活ASMase或NSMase刺激神经酰胺的合成，使炎症细胞聚集于肝脏导致炎性反应加重[9]。其他促炎性细胞因子(如IL-1、IL-6)也能诱导神经酰胺生成，引起炎性反应[10]。而抗炎性细胞因子脂联素能激活神经酰胺酶，使神经酰胺分解为鞘氨醇，继而磷酸化为S1P，降低神经酰胺的含量，使肝脏的炎性反应减轻[11]。 ......