尚 卿综述，刘远梅审校(遵义医学院附属医院小儿普胸泌外科，贵州遵义563099)

    肠神经嵴干细胞发育与先天性巨结肠关系研究

    尚 卿综述，刘远梅审校

    (遵义医学院附属医院小儿普胸泌外科，贵州遵义563099)

    干细胞； 肠神经系统； Hirschsprung病； 胚胎发育； 综述

    先天性巨结肠(HD)也称为先天性肠无神经节细胞症，是小儿外科常见的消化道畸形，普遍认为其主要发病机制与胚胎时期肠神经嵴干细胞(ENCCs)迁移、发育、存活异常有关[1]，且与造成正常肠神经系统(ENS)发育异常有关。HD的发病机制尚未完全明了，国内外均对其发病原因进行了大量研究，普遍认为，ENCCs发育异常是HD发病的主要原因之一，现将影响ENCCs发育的因素综述如下，进一步探讨HD的病因。

    1 ENCCs的正常发育形成完整的ENS

    ENCCs起源于迷走神经和骶神经的胚胎轴区域。迷走神经嵴细胞最终定植在前肠、中肠和后肠，而骶神经嵴细胞迁移定植到远端肠管。在小鼠胚胎，迷走神经嵴细胞于胚胎8.5 d开始迁移，于胚胎14.5 d结束，迁移大约需6 d[2]；在人类胚胎，ENCCs的迁移于胚胎4周时开始，结束于胚胎7周，大约花费3周[3]。最开始普遍认为，ENCCs必须通过盲肠部分可定植于后肠。但Nishiyama等[4]对小鼠胚胎ENCCs延迟成像的研究显示，胚胎10.5～11.5 d，中肠和后肠呈反向平行，这时，ENCCs可通过二者间的肠系膜以单细胞的形式从中肠迁移至后肠，并且这些通过肠系膜迁移的ENCCs是组成后肠ENS的主要来源。此外，有研究表明，ENCCs定植到肠管各处后并非是一动不动的，单个细胞存在一个无目的的迁移[5]，甚至有由远端向近端，呈相反方向的迁移运动，这种现象可能是ENCCs在肠管内保持密度均匀的一种机制。另外，有学者认为，小鼠胚胎10.5～14.5 d存在一个限制期，当ENCCs未及时通过肠系膜迁移时，后肠的定植就会受到影响。但Barlow等[6]研究表明，即使胚胎14.5 d后也存在ENCCs的定植，这说明可能不单只有一个控制ENCCs迁移的限制期。目前，单纯的迁移延迟已经不能完全阐明HD的发病机制，而且ENS的形成也不单单只受到ENCCs增殖、分化的影响，还受到肠道内环境的影响[7-8]。无论ENCCs在哪一环节上出现异常，都将导致ENS的发育缺陷，进而可能引起HD发生。

    2 影响ENCCs发育的肠道内遗传学因素

    2.1 受体酪氨酸激酶(RET)和胶质细胞源性神经营养因子(GDNF) RET和GDNF是引起HD最主要的基因 ......