曾 瑛综述，曾 斌审校

    (南华大学附属第一医院消化内科，湖南衡阳421001)

    DNA甲基化在肝癌发生与发展中的作用及研究现状

    曾 瑛综述，曾 斌审校

    (南华大学附属第一医院消化内科，湖南衡阳421001)

    肝肿瘤； DNA甲基化； 遗传学，医学； 综述

    肝脏是人体内最大的消化及内分泌器官，原发性肝癌(肝癌)具有易转移、侵袭性强的特点，是临床最常见的恶性肿瘤之一，5年生存率低，成为威胁人类生命第2名的恶性肿瘤。在我国，肝癌最主要的病因为病毒性肝炎，其中以乙型肝炎、丙型肝炎最常见，而在西方国家则以酒精性肝病为主。近年来不明原因的肝癌越来越多见，并呈年轻化趋势，随着对肝癌研究的深入，发现表观遗传学改变在肝癌发生中起核心作用，DNA甲基化、组蛋白修饰及miRNA表达异常均属于表观遗传学改变，而肝癌发生的核心环节主要与DNA异常甲基化相关。本文就近年来DNA甲基化改变与肝癌的相关研究作一综述。

    1 DNA甲基化

    DNA甲基化是指在DNA甲基转移酶(DNMT)的作用下，以S-腺苷甲硫氨酸为供体，将甲基基团转移到DNA CpG序列的胞嘧啶5位碳原子上，形成5-甲基胞嘧啶的过程。DNMTs包括3种类型——DNMT1、DNMT2、DN MT3a/DNMT3b。DNMT1在细胞中含量最丰富，具有维持甲基化活性的作用；DNMT3家族主要起从头甲基化作用，使本来无甲基化的DNA双链发生甲基化，是催化DNA甲基化最重要、最关键的酶，与肿瘤的早期事件密切相关；DNMT2的作用还有待进一步研究。CpG岛超甲基化与抑癌基因的表达沉默有关，在肿瘤的早期发生过程中起重要作用；而肿瘤基因组普遍低甲基化与原癌基因的活化、染色质结构的改变、碱基丢失密切相关，并与肿瘤的浸润、转移、预后等有重要联系。已有大量研究证实，DNA甲基化改变与肝癌关系密切，而DNMTs作为甲基化过程中的中间媒介，其表达水平高低与DNA甲基化水平有重要关联。

    2 DNA甲基化与肝癌的发生与发展

    2.1 DNA低甲基化与肝癌 恶性肿瘤如胃癌[1]、乳腺癌[2]、前列腺癌[3]、结肠癌[4]等普遍存在DNA低甲基化，肝癌也是如此。Nishida等[5]研究发现，全基因组DNA低甲基化是早期肝癌形成的重要机制，同时也是非肝硬化肝癌早期染色质结构改变的重要原因。基因低甲基化主要发生在重复的DNA序列中，可激活处于沉默状态的DNA序列，如LINES和Alu等重复序列[6]，转移自身基因组位置，使其功能遭到破坏 ......