严 宾，袁拥军

    (精华制药集团南通有限公司，江苏南通226407)

    依泽替米贝合成工艺研究

    严 宾，袁拥军

    (精华制药集团南通有限公司，江苏南通226407)

    目的 研究依泽替米贝合成方法，并对合成工艺进行优化。方法 以3-(3-[2-氧代-4-(苄氧苯基)-1-(4-氟苯基)-氮杂环丁烷基])丙酸为原料，经酰氯化，与格氏试剂偶联，手性还原，氢化脱苄基反应得到依泽替米贝。并对依泽替米贝合成条件进行优化。结果 经过优化使得依泽替米贝合成总收率提升至52.3%，纯度达99.8%。结论 该法操作简单，反应条件温和，产品收率和纯度高，且合成得到的依泽替米贝结构经质谱和核磁共振证实。

    吖丁啶类； 抗胆固醇血症药； 依泽替米贝； 合成； 条件优化

    依泽替米贝(ezetimibe)为一种新型胆固醇吸收抑制剂，由先灵葆雅和默克公司联合研制，该药于2002年10月被美国食品药品监督管理局批准上市[1]。依泽替米贝通过与小肠刷状缘膜小囊泡上的膜蛋白结合后抑制小肠对饮食中和经胆汁输送到肠道的胆固醇的吸收，从而降低血清和肝脏中的胆固醇含量，降低血浆低密度脂蛋白分数[2-4]。与他汀类药物联用能从胆固醇吸收及其合成两方面起到协同作用。临床试验表明，依泽替米贝单独用药可使胆固醇水平降低18.0%，与辛伐他汀联合使用可使胆固醇水平降低49.9%，且不良反应发生率较低[5-8]。

    本研究对依泽替米贝的合成工艺进行研究并对该工艺进行了优化，以3-(3-[2-氧代-4-(苄氧苯基)-1-(4-氟苯基)-氮杂环丁烷基])丙酸为原料，经过酰氯化，与格氏试剂偶联，手性还原，氢化脱苄基反应得到依泽替米贝，现报道如下。

    1 材料与方法

    1.1 仪器及试剂 LC-20A高效液相色谱仪(日本岛津公司)、Q-Tof micro YA019高分辨质谱仪(美国Waters公司)、Bruker AVANCE 400型核磁共振谱仪(四甲基硅烷为内标，瑞士Bruker公司)等。原料和试剂均为市售分析纯。

    1.2 方法

    1.2.1 依泽替米贝的合成 合成路线见图1 ...... 婵″倹鐏夐幃銊ユ躬娴ｈ法鏁ら幍瀣簚缁涘绁︾憴鍫熸閺冪姵纭堕弻銉ф箙閹存牔绗呮潪钘夊弿閺傚浄绱濋崣顖濆厴閺勵垵顫﹂幖婊呭偍瀵洘鎼告径杈╂埂閳ユ粏娴嗛惍浣测偓婵撶礉鐠囬鍋ｉ崙璇茬潌楠炴洘娓舵稉瀣煙閻ㄥ嫧鈧粎鏁搁懘鎴犲閳ユ繃鍨ㄩ垾婊冨斧缂冩垿銆夐垾婵婎問闂傤喓鈧拷


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