吴 涛综述，王 毅审校

    (1.南华大学第二临床学院，湖南衡阳421001；2.南华大学附属第二医院泌尿外科，湖南衡阳421001)

    盐霉素杀伤肿瘤细胞作用机制新进展

    吴 涛1综述，王 毅2审校

    (1.南华大学第二临床学院，湖南衡阳421001；2.南华大学附属第二医院泌尿外科，湖南衡阳421001)

    抗球虫药； 活性氧； 肿瘤干细胞； 综述

    盐霉素起初作为一种抗球虫药物已被应用了几十年，直到Gupta等[1]发现盐霉素对乳腺癌细胞特别是乳腺癌干细胞具有特别杀伤作用后由于其抗肿瘤作用及其耐药性低甚至无耐药性等优点成为近年来研究热点。有研究发现，盐霉素能诱导除乳腺癌外的多种癌细胞死亡包括鼻咽癌、胃癌、淋巴细胞瘤、前列腺癌、肺癌及骨肉瘤等。但其杀伤肿瘤细胞的作用机制尚不完全清楚，在之前提出的一些假说基础上近年来通过不断探究发现了一些新的作用机制。现将近年来盐霉素杀伤肿瘤细胞的主要作用机制新进展简要介绍如下。

    1 盐霉素与活性氧(reactive oxygen species，ROS)

    细胞凋亡是一个监管的细胞死亡过程，需要一系列的级联激活和执行监管分子如ROS、紫外线照射、病毒感染、化疗药物等触发细胞毒性反应导致细胞死亡。内源性ROS是线粒体在呼吸过程中产生的副产品，主要由基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)严格调控，ROS在内在平衡中对线粒体的功能起着至关重要的作用，该平衡一旦被破坏，将直接影响线粒体功能进而导致细胞凋亡。盐霉素能提高前列腺癌细胞内ROS水平，打破前列腺癌细胞ROS内在平衡，导致癌细胞线粒体功能障碍，Bax基因易位到线粒体内膜同时释放细胞色素C到胞质，降低线粒体膜电位，增强胱天蛋白酶3(caspase-3)活性，然后通过一系列凋亡因子的参与及级联反应的激活，最终激活细胞凋亡蛋白酶，诱导细胞死亡[2]。在诱导对顺铂抵抗耐药的结肠癌SW620细胞中盐霉素能诱导增加乳酸脱氢酶释放和戊二醛积累，并能下调超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase，GSHPX)表达水平，使细胞内ROS累积。同时盐霉素在对顺铂抵抗耐药的结肠癌SW620细胞中还能上调促凋亡基因——胱天蛋白酶3、8、9及Bax基因的表达[3-4]。

    2 盐霉素与Wnt/β-连环蛋白(β-catenin)信号通路

    在脊椎动物和无脊椎动物的发育过程中Wnt/βcatenin信号通路调节细胞命运的决定过程 ......