张 秀综述，胡 静审校(.上海中医药大学，上海20203；2.上海中医药大学基础医学院温病教研室，上海20203)

    ·综述·

    TGF-β-Smad通路及相关因子在肺纤维化中的“串话”现象*

    张秀1综述，胡静2△审校(1.上海中医药大学，上海201203；2.上海中医药大学基础医学院温病教研室，上海201203)

    转化生长因子β；肺纤维化；信号传导；综述

    肺纤维化也称为间质性肺疾病(ILD)或弥漫性实质性肺疾病(DPLD)，包括200多个临床病种[1]，虽然每一种疾病都有其自身的特点和基本机制，但存在一个共同的定律，即在肺部损伤修复过程中，纤维原性和抗纤维原性两大类细胞因子作用失衡，进而导致肺纤维化的形成。因此，研究导致肺纤维化的有效因子及通路成为当前医学界研究的热点。肺纤维化最主要的效应细胞是肺成纤维细胞，在转化生长因子β1(TGF-β1)介导下的Smad通路与非Smad通路激活调控下发挥作用[2-3]。现就近年来关于TGF-β1下游信号传导通路与相关因子的对话联系作一综述。

    1 TGF-β1与肺纤维化

    TGF-β1主要分布于支气管上皮细胞、增生的肺泡上皮细胞(Ⅱ型)、巨噬细胞及间质细胞，在肺纤维化中充当重要的刺激信号[4-5]。其以无活性前体形式存在，需经活化才具有生物学活性，而活性的发挥又有赖于正常的信号传导途径。研究表明，TGF-β1可引起成纤维细胞活化，胶原合成、沉积并致纤维化，在多数细胞的免疫调节、创伤修复、胚胎发生、细胞凋亡等过程中发挥不同的功能，特别是损伤部位的TGF-β1能够从损伤部位周围募集成纤维细胞，刺激未成熟的成纤维细胞增生和分化，直接导致纤维化后期的细胞外基质(ECM)过量沉积[6-7]。而肌成纤维细胞(MFB)构成成纤维细胞灶，其合成胶原纤维的能力是成纤维细胞的4～5倍，是造成ECM异常沉积的主要细胞。因此，对α平滑肌肌动蛋白(α-SMA)表达水平的检测可以间接反映MFB的增殖[8-9]。

    TGF-β1作为关键的致纤维化因子，可导致多脏器如肝肾纤维化、动脉粥样硬化等。成纤维细胞受刺激后合成胶原蛋白纤维连接蛋白等成分，以此来抑制和降解蛋白酶的产生。Mi等[10]研究指出，依赖于TGF-β1的机制来增加肺泡上皮胶原蛋白的合成和分泌，促进上皮-间质转化；同时，这种依赖性和非依赖性机制通过阻断白介素(IL)-17A来消除肺部炎症和纤维化，以保持细胞网络的平衡。

    胶原代谢失衡是ECM过度沉积的主要标志，其中起主要作用的是Ⅰ型和Ⅲ型胶原 ......