程迪赫综述，周丽诺审校(复旦大学附属华山医院内分泌科，上海200040)

    糖尿病心血管自主神经病变药物治疗研究进展

    程迪赫综述，周丽诺△审校

    (复旦大学附属华山医院内分泌科，上海200040)

    糖尿病神经病变；自主神经系统疾病；药物疗法；综述

    心血管自主神经病变(cardiac autonomic neuropathy，CAN)可引起副交感神经及交感神经损伤，常发生于糖尿病患者中，又称为糖尿病心血管自主神经病变(diabetic cardiovascular antonomic neuropathy，DCAN)，是糖尿病慢性并发症的一种。主要临床表现有心动过速、运动不耐受、心率变异性降低、直立性低血压、QT间期延长、无症状心肌缺血甚至猝死。DCAN患病率根据检测手段不同波动于7.7%～90.0%[1]。其病因目前尚不能完全明确，但已有对其发病机制的相关研究报道，并有针对作用于发病机制的药物进行的研究，发现这些药物可能对自主神经病变的改善有所帮助。

    1 DCAN发病机制

    糖尿病自主神经病变损伤机制：(1)多元醇通路激活，引起神经内山梨醇积聚，氧自由基增加，激活蛋白激酶C并引起Na+-K+-ATP酶活性下降，引起神经血流量减少、神经损伤。(2)氧化应激引起氧自由基增加损害血管内皮和施万细胞。(3)缺氧进一步引起蛋白激酶C活化，NO减少，导致血管收缩及血流量减少引起血管损伤。(4)糖基化终产物增加，导致血管紧张素及游离脂肪酸增加损伤内皮。(5)神经元缺血缺氧，引起毛细血管损伤及轴突传导障碍。(6)神经生长因子及轴突的破坏影响神经再生。(7)脂肪酸及代谢障碍，亚麻酸聚集减少，最终神经血流量减少。(8)免疫机制参与[2]。因此，糖尿病心血管自主神经病变的损伤主要来自3个方面：直接神经元损伤、毒性糖代谢作用及神经血流量的减少[3]。

    2 药物治疗

    DCAN的治疗应是多方面的，包括非药物性的严格血糖控制、运动、减轻体质量等生活方式的改变，这些对于糖尿病患者均属于可控性因素，这些因素对于调节心率变异性发挥着重要作用。然而这些非药物手段的作用并不具特异性，远达不到治疗效果，继续寻找针对病变机制而发挥作用的药物则显得更为迫切。以下主要介绍作用于三大损伤的药物。

    2.1减轻直接神经元损伤醛糖还原酶抑制剂通过抑制醛糖还原酶将葡萄糖转化成山梨醇，从而减少细胞内山梨醇的积聚，维持神经细胞及髓鞘施万细胞的正常结构及功能，是一种相对特异性治疗DCAN的药物。一篇meta分析纳入3种ARIs(依帕司他、泊那司他、托瑞司他)共10篇文献 ......