陈 荣综述，王正根审校(南华大学附属第二医院消化内科，湖南衡阳421001)

    Wnt-β-catenin信号通路特异性分子靶向药物研究进展*

    陈荣综述，王正根△审校

    (南华大学附属第二医院消化内科，湖南衡阳421001)

    Wnt蛋白质类/代谢；β连环素/代谢； 抗肿瘤药/药理学； 信号传导/药物作用；药物，临床试用； 综述

    Wnt-β-链蛋白(β-catenin)信号通路具有调节细胞增殖、凋亡、组织修复等作用，该通路信号的异常与许多疾病相关包括纤维化、癌症等[1-2]。该通路关键环节均可成为临床治疗靶点，目前，干预该通路的靶向治疗剂取得了一定成果，部分治疗剂已进入临床试验阶段，但开发出安全、有效的治疗药物的任务还很艰巨。目前，经典WNT信号通路的特异性分子靶向药物大致有5类：β-catenin-T淋巴细胞因子(TCF)拮抗剂，散乱蛋白(Dvl)-PDZ结合剂，酶抑制剂(如O-酰基转移酶、端锚聚合酶、激酶抑制剂)，生物制剂和转录调节因子调节剂。

    1 Wnt-β-catenin信号通路概述

    Wnt-β-catenin信号通路在整个生命过程及维持组织内稳态方面具有重要作用，如在肝脏和肺损伤后修复[3]、细胞凋亡[4]中均具有重要作用，Wnt信号异常调节可导致肝纤维化[5]、肿瘤[6]等疾病的发生。

    在Wnt信号级联下β-catenin介导的Wnt信号通路称为经典Wnt信号通路，也称为Wnt-β-catenin信号通路；而不依靠β-catenin介导的Wnt通路称为非经典Wnt信号通路。在经典Wnt信号通路中细胞膜上7次跨膜卷曲(Fzd)蛋白一端结合细胞外Wnt配体，另一端结合胞质内Dvl的PDZ结构域，在共受体低密度脂蛋白受体相关蛋白(LRP)5/6作用下细胞外信号转导入细胞质。在细胞质中糖原合酶激酶3β、酪蛋白激酶1α、支架蛋白(Axin)、腺瘤性结肠息肉病基因蛋白等组成蛋白降解复合体，无Wnt信号时β-catenin被蛋白降解复合体磷酸化降解失活；有Wnt信号时激活的Dvl导致蛋白降解复合体解聚，β-catenin不被磷酸化从而转导进入核内[7]。核内β-catenin与TCF/淋巴增强因子、转录激动剂，如腺苷环磷酸应答元件结合蛋白(CBP)或其同源物腺病毒早转基因1A区结合蛋白p300、其他转录因子形成活化的转录复合物从而活化下游靶基因[8]。转录并翻译后的Wnt配体经O-酰基转移酶糖基化和棕榈酰基化，以及其他表达后修饰，再分泌至间质[9]。

    2 Wnt-β-catenin信号通路特异性分子靶向药物 ......