李晓庆 综述，赵晓龙，李益明 审校(复旦大学附属华山医院内分泌科，上海200040)

    胰高血糖素样肽1中枢食欲调节作用研究进展

    李晓庆 综述，赵晓龙，李益明 审校

    (复旦大学附属华山医院内分泌科，上海200040)

    胰高血糖素样肽1；食欲；下丘脑；脑干；中脑边缘奖赏系统；综述

    以胰高血糖素样肽1(glucagon-like peptide1，GLP-1)为基础的新型降糖药物已在2型糖尿病患者的临床治疗中取得了良好的疗效。除了人们所熟知的GLP-1作用于胰腺引起葡萄糖依赖的胰岛素释放效应外，GLP-1还可作用于中枢引起食欲抑制效应，在维持机体能量平衡中发挥重要作用。GLP-1抑制食欲的作用机制仍有待进一步研究，本文试图根据GLP-1在中枢的不同作用部位总结其对食欲相关神经核团的作用及可能机制，为GLP-1相关药物抑制食欲、减轻体质量效应提供新的思路，并对其在临床应用领域的扩展提出展望。

    1 GLP-1 及其受体

    GLP-1为胰高血糖素原的裂解产物，是一种主要由远端回肠、直肠和结肠的L细胞分泌的多肽激素，肠腔内的营养物质如葡萄糖、脂肪等能直接刺激GLP-1的释放。在大脑中，GLP-1可以由孤束核尾部一些不含儿茶酚胺的神经元产生，这些神经元是大脑中唯一可以合成GLP-1的区域[1]。Kastin等[2]用放射性核素标记的GLP-1类似物证实了外周应用GLP-1可透过血脑屏障进入脑实质的事实。

    GLP-1通过与其受体结合而发挥其生理效应。GLP-1受体属于G蛋白偶联受体B家族(分泌素家族)中的胰高血糖素受体亚家族。其除表达于胰腺外，还表达于中枢神经系统、胃肠道、心血管、肺、肾脏、淋巴细胞、间充质干细胞等组织[3]。在中枢神经系统，GLP-1受体主要表达于脑干、穹隆下器官、下丘脑、中脑边缘系统、颞叶皮层和海马等区域的神经细胞上[4-5]。

    2 中枢神经系统对摄食的调节

    中枢神经系统对机体摄食行为的调节分为2种，一种是根据维持机体能量存储的稳态所需来调节机体的适当进食，另一种则是超出机体能量稳态需求范围之外的，即为获得饮食的快感而进行的摄食[6]，也称食物奖赏行为。前者主要受下丘脑和脑干的调节，后者则主要受中脑边缘奖赏系统的调节。

    脑干的孤束核(NTS)和最后区(AP)可以接收来自循环中的营养、上行神经纤维和激素(瘦素、胰岛素、CCK、胃饥饿素、GLP-1等)的信号，将其传导至下丘脑及中脑边缘奖赏系统。下丘脑弓状核(ARC)含2种不同的神经元群：一种共表达促进食欲的神经肽(NPY)和刺鼠相关肽(AgRP) ......