陈 卓综述，胡良安审校(重庆医科大学附属第一医院呼吸内科，重庆400016)

    特发性肺纤维化发病机制及药物治疗进展

    陈卓综述，胡良安△审校(重庆医科大学附属第一医院呼吸内科，重庆400016)

    肺纤维化；肺/生理学；药用制剂；综述

    特发性肺纤维化(IPF)是一种病因不明的间质性肺炎，好发于老年人，以进行性呼吸困难和肺功能不可逆下降为主要表现，胸部高分辨CT(HRCT)表现为双下肺网状或蜂窝状影。IPF致残率和致死率高，从确诊之日起，中位生存期小于3年[1]。但是多年来一直缺乏有效的治疗药物。随着对IPF发病机制认识的深入，近期上市了2种名为吡非尼酮和尼特达尼的新药，临床试验显示二者能延缓IPF的进展。与此同时，还有一些新药处于临床试验中，为IPF的治疗带来了曙光。本文将对IPF的发病机制和药物治疗进行综述。

    1 发病机制

    目前，主流观点认为涉及肺间质、肺泡的异常损伤-修复过程导致了肺纤维化，即肺泡异常损伤-修复假说，该假说指出，环境压力和基因因素共同作用导致肺泡上皮细胞(AECs)反复损伤和修复，诱导转化生长因子-β (TGF-β)、白介素-13(IL-13)、血小板源性生长因子(PDEG)、结缔组织生长因子(CTGF)等促纤维化细胞因子的产生，致使肺微环境内抗纤维化和致纤维化因子失衡，引发成纤维细胞、肌成纤维细胞的活化、增殖和募集，产生大量的细胞外基质(ECM)沉积于受损的肺组织内，逐渐出现肺纤维化，最终导致肺部结构的破坏和功能的丧失[2]。

    1.1基因易感性IPF存在家族聚集现象，研究发现部分IPF患者携带突变基因，还有一部分患者虽不存在基因突变，但部分与纤维化密切相关的基因表达改变，故其发病可能与基因改变有关。

    1.1.1基因突变部分IPF患者存在致纤维化基因突变，导致AECs损伤和异常修复，诱发AECs凋亡，促进IPF发生。表面活化蛋白A和C(以下简称SPA和SPC)主要在AECs上表达，编码SPA和SPC的基因突变会导致异常蛋白前体在内质网上堆积，引起内质网应激(ERS)，激活未折叠蛋白反应(UPR)，长期严重的UPR导致AECs的损伤甚至凋亡[3]。端粒酶介导AECs损伤后的修复，TERT和TERC是端粒酶的2个重要组成部分，其基因突变见于10%家族性肺纤维化和3%的IPF，该突变导致ACEs损伤和异常修复，且合并端粒酶突变的肺纤维化患者预后更差[4]。黏蛋白5B(MUC5B)有抗感染的作用，其基因突变和家族性及散发肺纤维化病例均存在较强相关性[5] ......