唐芸综述，马厚勋审校

    (重庆医科大学附属第一医院老年病科，重庆400016)

    ·综述·

    氯吡格雷抵抗的影响因素及其在冠心病中的研究进展*

    唐芸综述，马厚勋△审校

    (重庆医科大学附属第一医院老年病科，重庆400016)

    氯吡格雷抵抗；基因多态性；质子泵抑制剂；冠心病；综述

    氯吡格雷是第二代噻吩吡啶类药物，在血小板表面选择性并不可逆地阻断腺苷二磷酸(ADP)受体，从而抑制血小板聚集[1]。其通过肝细胞色素P450(CYP450)转化成活性代谢产物，该转化经过2个步骤，涉及许多种酶，如：CYP1A2、CYP2C19、CYP2B6、CYP2C9、CYP3A4、CYP35和PON1，其中CYP2C19被认为参与了上述2个步骤[2]。有研究表明，氯吡格雷的临床疗效被基因多态性限制[3]，尽管使用负荷剂量300 mg，随后维持剂量75 mg的标准治疗方案，仍然有约30%的患者在负荷剂量24h后测试显示高血小板活性，从而提出了氯吡格雷抵抗(CR)，且普遍认为CR与再发缺血事件风险增加相关[4-6]。导致CR的机制可能是多因素的，包括外在和内在因素：(1)外在因素有患者不遵医嘱，服用不恰当剂量或减少剂量和药物之间的相互作用；(2)内在因素包括血小板高反应性、药物经肠道吸收变异性，以及基因多态性。本文从CR的基因和非基因因素，尤其是CYP2C19基因多态性和氯吡格雷与P-糖蛋白(PPIs)之间的相互作用及其对冠心病预后的影响作一综述。

    1 CYP2C19基因多态性分型及其种族差异

    有研究表明，CYP2C19基因的高度多态性造成氯吡格雷效应的多样性[7-10]。携带正常野生型等位基因CYP2C19*1/*1可以编码正常酶活性而使氯吡格雷前体药物转化成活性形式。CYP2C19的一个常见的单核苷酸多态(SNP)在681位上的腺嘌呤(A)取代了鸟嘌呤(G)导致蛋白无酶活性，此型被定义为CYP2C19*2等位基因(功能缺失基因)。相反，在806位上的胸腺嘧啶(T)取代胞嘧啶(C)将会增加酶活性，即CYP2C19*17(功能增强等位基因)。其他不常见的变体包括CYP2C19 *3、CYP2C19*4、CYP2C19*5、CYP2C19*6、CYP2C19*7和CYP2C19*8，这些均与降低酶活性有关。根据酶的活性可将其分为不同的代谢表型，携带2个正常等位基因(*1/*1)的是强代谢型；携带1个功能缺失等位基因(*1/*2)的是中代谢型；携带2个功能缺失等位基因(*2/ *2)的是弱代谢型；携带1个或2个功能增强等位基因(*1/*17 ......