孙 晨综述，韩利文，何秋霞，张 云，王 雪，刘可春审校

    (山东省科学院生物研究所/山东省科学院药物筛选技术重点实验室，山东济南250014)

    ·综 述·

    斑马鱼模型在中药毒性研究中的应用进展*

    孙 晨综述，韩利文，何秋霞，张 云，王 雪，刘可春△审校

    (山东省科学院生物研究所/山东省科学院药物筛选技术重点实验室，山东济南250014)

    斑马鱼； 中草药/毒性； 综述

    自20世纪90年代以来国际中药市场蓬勃发展，世界各大制药公司均投入巨资研究中药。与化学药物比较，中药一直被人们认为毒性低、安全。但若使用不当或不能保证原料制剂质量，中药仍会出现较强毒性。因此，提高中药早期毒性预测的灵敏度和可靠性已成为中药行业的迫切需求。在此大趋势下斑马鱼这一新的生物型模凭借独特优势已逐步成为中药研发过程中的毒性评价的重要工具。

    1 斑马鱼模型的生理特征

    斑马鱼属小型热带鱼类，体侧从头至尾遍布蓝色条纹，形似斑马，因此得名。繁殖周期较短，受精约3个月即可性成熟，5个月可至体成熟，一年四季均可产卵，雌鱼每次产卵可达200多枚。斑马鱼体外受精、体外发育；胚胎透明，整个发育过程清晰可见。受精约120 hpf(hours post fertilization，受精后小时)后斑马鱼各组织、脏器均已发育完全。2005年斑马鱼全基因组测序成功。在此基础上英国Sanger研究所在2013年完成了斑马鱼参考基因组[1]。比较斑马鱼与人类基因组的异同可发现，斑马鱼与人类基因组具有高达87.0%相似性，约70.0%人类基因至少有一个明显的斑马鱼同源基因[1]。在信号通路传导、蛋白质功能和生理结构等方面斑马鱼与人类比较，也表现出很高的保守性[2]。斑马鱼现已被美国国家卫生研究院列为继人类和小鼠后的第三大模式生物。

    2 斑马鱼模型在中药毒性研究中的优势

    中药成分复杂、配伍多变、不同剂型对疗效的影响各不相同，因此，在中药毒性研究过程中存在许多困难，如常用中药与有毒中药的安全剂量范围、毒性靶器官、量-毒效应范围、最小有毒剂量与有效剂量等均不明确。目前，在中药毒性研究领域常以细胞或啮齿类动物作为模型[3]。以细胞作为模型进行体外实验，虽然具有快速、高效等优点，但细胞培养对环境的要求较高，体外模型研究结果的种属差异性较大。有些中药的毒性作用需在体内经代谢转化后才能显现，而细胞模型由于无法模拟以上过程，因此，不能在机体水平对中药安全性进行综合评价。以啮齿类动物作为研究对象进行体内实验 ......