薛金敏综述，朱宇熹审校(重庆医科大学附属第一医院肿瘤科∕重庆市肿瘤学临床医学研究中心，重庆 400016)

    随着生物学技术在医学领域的快速发展和对细胞分子水平发病机制深入认识，21世纪以来，分子靶向治疗已成为恶性肿瘤治疗热门研究话题。任何物质的生长需要营养供应，肿瘤也如此。肿瘤血管生成在绝大多数实体肿瘤生长和肿瘤细胞迁移到其他部位的过程中扮演重要角色。1971年，FOLKMAN等[1]提出了肿瘤生长依赖于血管生成的假说为抗肿瘤血管生成靶向治疗提供有力依据。和正常血管不同，肿瘤血管表现出结构和功能上的异常，形成以组织间隙高压、低氧和酸中毒为特征的肿瘤微环境(TME)，从而影响治疗疗效及预后[2]。抗血管生成靶向药物，通过对肿瘤血管生成信号通路的阻断剂局部微环境的改变，改变肿瘤新生血管的数量及形态等，与放化疗、靶向及免疫治疗联合起到抗肿瘤作用。本文就肿瘤血管生成机制及抗肿瘤血管生成相关研究做一综述。

    1 肿瘤血管生成机制

    1.1 血管生成因子(VEGF)?酪氨酸激酶(VEGFR)通路 恶性肿瘤在生长过程中，由于组织生长过快，会造成局部严重缺氧和供能与耗能之间不平衡。缺氧诱导因子(HIF)是在缺氧条件下产生的一种异源二聚体转录因子，随着肿瘤不断生长、体积增大、血供不足发生缺氧坏死，可诱导HIF过度表达[3]。HIF的信使RNA(mRNA)与VEGF的mRNA表达十分一致，HIF的蛋白质增加在时间上总早于VEGF mRNA的增加[4]。在VEGF的5C端增强子内存在着能与HIF?1α结合的低氧反应元件(HRE)[5?6]，其在低氧条件下，可与 HIF?1α结合，并通过增加VEGF mRNA的表达，使VEGF合成及表达增加，而VEGF及其受体VEGFR介导的信号级联反应通路是肿瘤血管生成过程中的关键性调节途径。人类VEGF基因定位于染色体6p211，VEGF是机体分泌，由二硫键共价相连的同源二聚体所构成的糖蛋白[7]。目前认为，其包括 5 个成员[8]：即 VEGF?A、VEGF?B、VEGF?C、VEGF?D、VEGF?E。各亚型在生物体内的含量、定位、活性等均有不同，剪接变体VEGF?A包括 VEGF121、VEGF165、VEGF145 和 VEGF189。其中VEGF121和VEGF165在促进内皮细胞的增殖和血管生成占有主要作用[9]。VEGF以旁分泌方式结合到血管内皮细胞膜的VEGFR受体VEGFR2上与之结合形成二聚体，使酪氨酸发生自身磷酸化[10]，从而激活PI3K?PKB∕AKT、RAS?MAPK、FAK?PaXillin、PLC?DAG?PKC、PLC?IP3?eNOS?NO 等信号传导通路 ......