王 昊，李 博，李 哲 综述，劳可静 审校

    (陕西省脑疾病防治重点实验室/西安医学院基础与转化医学研究所，陕西 西安 710021)

    阿尔茨海默病(AD)是一种多发于65岁以上人群的神经退行性疾病，AD临床表现为进行性的记忆损伤、认知障碍、精神症状及日常生活能力的丧失[1]。2019年，国际AD协会估计全球有超过5 000万例患有痴呆症，到2050年将增加3倍，至1.52亿例。而AD占痴呆人群50%以上。目前，每年花费在痴呆治疗方面的费用估计为1万亿美元，到2030年这一数字将翻一番。AD不仅影响个人健康和其生活质量，更为家庭和社会带来了沉重的看护和经济负担，已经成为社会公共健康问题。

    AD的病因和发病机制目前尚未明确，除衰老外，β淀粉样蛋白(Aβ)聚集、tau过度磷酸化、慢性炎症及神经元死亡都被认为是AD的主要病因之一[2]。而随着AD研究的深入，越来越多的证据表明Aβ在AD的发病中起到主导作用。因此，探索Aβ及其受体的功能对阐明AD的发病机制及药物研发有重要意义。

    1 Aβ假说

    Aβ学说认为，Aβ是AD病理发生发展的元凶。在AD患者脑内Aβ的表达明显上调并在大脑中大量沉积，进而引起氧化应激、细胞自噬和凋亡，轴突异常生长，诱发炎性反应、线粒体的损伤等多种病理性改变。Aβ是由其淀粉样前体蛋白(APP)水解产生的含有39～43个氨基酸的多肽。在正常生理情况下，APP由α-分泌酶和γ-分泌酶共同水解，这是人体内APP代谢的主要途径。由于α-分泌酶的作用位点在Aβ序列内所以不会产生Aβ片段，故称为非淀粉源途径。在淀粉源途径中，APP先经β-分泌酶水解产生β-N 端片段和β-C端片段，随后在γ-分泌酶水解下产生并释放Aβ40和Aβ42[3]。Aβ单体在聚集的过程中，会逐渐形成可溶性寡聚体(AβO)、纤维和淀粉样斑块等结构。AβO相较于Aβ斑块和单体具有更大毒性，对AD患者脑功能的影响更为严重[4]。

    大量相关研究表明，Aβ在体内和体外都可以对神经细胞产生毒性作用，如tau过度磷酸化和氧化应激反应，以及突触障碍和神经元损伤等[2-3]。Aβ可通过影响关键脑区不同的神经递质系统的突触传递调节认知功能,由于Aβ产生与清除失衡导致大量的Aβ产生,从而抑制兴奋性神经递质释放的能力。Aβ也可以激活小胶质细胞和星型胶质细胞，活化的小胶质细胞和星型胶质细胞释放多种促炎性细胞因子,引起炎性反应,从而促进自由基生成及发生氧化应激反应,使神经细胞发生变性、坏死 ......