汤金华，杨 军，鞠 露 综述，冯金洲 审校

    (重庆医科大学附属第一医院神经内科，重庆 400016)

    多发性硬化(MS)是一种中枢神经系统(CNS)炎性自身免疫性疾病，主要病理表现为炎性细胞浸润、脱髓鞘继而轴突破坏。发病以青少年多见，常导致永久性躯体功能残疾，是30岁以下年轻人最常见的致残性CNS疾病之一，全世界超过250 万例患者，给家庭和社会造成沉重的负担[1]。然而，目前MS具体发病机制未明，缺乏生物学标志物，阻碍靶向治疗的临床应用。目前研究表明，排斥性导向分子a(RGMa)可能参与CNS多种疾病的病理机制，尤其是MS的发病[2-3]。

    1 RGMa分子结构

    RGMa属糖基磷脂酰肌醇(GPI)锚定的蛋白家族成员，最早被发现于鸡胚胎视觉系统，具有轴突导向功能[4]。目前在脊椎动物中发现排斥性导向分子(RGMs)家族成员主要有RGMa、RGMb和RGMc 3种形式，RGMa和RGMb以基本上不重叠的方式主要表达于CNS及其他组织(心脏、肺、肝脏、皮肤、免疫系统及小肠等)，而RGMc 仅表达于骨骼肌、肝脏和血液。RGMa基因定位于15q26.1号染色体，所编码蛋白含450个氨基酸，具有GPI锚定的C端、N端信号肽，RGD基序及部分von Willebrand D型(vWFD)结构域4个组成部分。RGMa以可溶性、膜结合形式存在于神经元、髓鞘等CNS结构[5]。

    2 RGMa的信号传导通路

    RGMa同1型跨膜蛋白Neogenin结合，主要经Rho-Rho激酶途径，发挥轴突引导或神经元存活、血管生成等生物学功能；RGMa的C端结构域(C-RGMa)和RGMa的N端结构域(N-RGMa)激活了不同的细胞内途径来调控上述功能：通常C-RGMa与Neogenin结合可通过Unc5和LARG激活RhoA，C-RGMa通过RhoGEF(LARG)/Rho/Rock途径抑制轴突生长；通过黏着斑激酶(FAK)和p120 RasGAP灭活Ras，从而诱导生长锥塌陷[5-6]。而C-RGMa与Neogenin的结合抑制了Lrig2和Neogenin之间的相互作用，ADAM17可切割Neogenin，以使神经元对RGMa不敏感;N-RGMa依赖于β分泌酶切割Neogenin的细胞内部分，以生成细胞内结构域，该结构域通过结合LIM蛋白4(LMO4)来阻止神经生长[5-6]。在上皮细胞中，Neogenin结合并定位WAVE调节复合物(WRC)，导致肌动蛋白在Arp2/3复合体的帮助下成核并进一步聚合为微丝 ......