郭 露 综述，李禄全 审校

    (重庆医科大学附属儿童医院新生儿诊治中心/儿童发育疾病研究教育部重点实验室/国家儿童健康与疾病临床医学研究中心/儿童发育重大疾病国家国际科技合作基地/儿科学重庆市重点实验室，重庆 400014)

    新生儿坏死性小肠结肠炎(NEC)是新生儿尤其是早产儿常见的严重疾病，目前认为NEC的发生可能与早产、低出生体重、肠内喂养、肠道菌群失衡、感染、围生期窒息等有关[1]。近年研究发现NEC发病风险因种族而异，如早产人群中瑞士和奥地利的发病率较北美和爱尔兰低，非裔美国人婴儿比白种人更易患NEC，进一步研究表明NEC发病还与遗传因素密切相关[2]。利用候选基因法，研究者们发现了许多与NEC相关的基因，例如既往研究发现Toll样受体 4(TLR4)通路与NEC发病密切相关，动物研究表明TLR4突变小鼠NEC发病率降低，对NEC患儿进行研究亦发现与TLR4相关的基因变异与NEC发病率及严重程度相关，类似的研究发现如核苷酸结合寡聚化结构域蛋白受体2(NOD2)、甘露糖结合凝集素(MBL)等信号通路及生长因子、炎症因子、氧化应激相关基因突变也与NEC发病密切相关。随着全基因组测序及二代测序的不断发展，少部分研究采用全基因组测序的方法对比NEC与其他疾病患者的全基因组信息，发现存在极大差异，越来越多与NEC相关的遗传信息正在被破译[3]。本文综述近年来发现的基因突变参与NEC发病的研究进展如下。

    1 模式识别受体(PRR)及相关信号通路变异

    PRR是识别病原体中保守结构基序并激活肠道免疫反应的先天免疫受体，在肠道对共生生物的免疫耐受、对入侵病原体的免疫激活及肠道炎症调节中起关键作用，PRR通过一系列复杂的信号通路发挥免疫作用。因而大量与NEC相关的遗传研究集中在PRR及信号通路相关的基因，包括Toll样受体、NOD2、MBL途径。

    1.1TLR突变 TLR通路在肠道的先天免疫调节及识别病原体、清除细菌、诱导炎症细胞和肠道干细胞的增殖和迁移等过程中起重要作用，其家族有10多个成员，分别在肠道不同细胞中表达，对细菌、病毒和真菌的各种成分有明确的特异性，其中最有特色的成员是TLR4。TLR4是革兰阴性菌表明的脂多糖(LPS)的受体，在健康肠道中低表达，与细菌LPS结合后引起的细胞反应极低，从而降低由肠道共生菌引起的局部炎性反应[4]。动物研究表明，TLR的表达在大鼠出生后受到抑制，从而利于肠道菌群的建立。给大鼠胎儿或新生大鼠口服LPS有高致死率，而1月龄的大鼠对大剂量的LPS有更高的耐受力，在患NEC的人和小鼠中 ......