胡坭坭 综述，肖 青审校

    (重庆医科大学附属第一医院血液内科，重庆 400016)

    多发性骨髓瘤(MM)是骨髓中的浆细胞异常克隆增殖，引起靶器官损害的恶性肿瘤，发病率约占血液系统恶性肿瘤的13%，仅次于淋巴瘤。根据传统的DS分期系统及修订的国际分期系统(R-ISS)分为Ⅰ～Ⅲ期，分期越高，其5年总体生存率(OS)及5年无进展生存率(PFS)越低，预后越差[1]。目前，MM仍无法治愈。新一代蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、免疫治疗、自体干细胞移植使MM的生存时间及预后得以改善[2]。嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞免疫疗法为治疗MM的一种新兴手段，本文将对近几年来MM的CAR-T治疗的进展进行综述。

    1 CAR-T的原理

    CAR是一种人工合成的新型受体，第一代CAR包括来自单克隆抗体可变结构域的单链可变片段(scFv)和来自T细胞的胞内信号结构域；第二代CAR在此基础上引入额外的共刺激结构域如CD28、4-1BB，可增强其信号传导；第三代CAR有2个共刺激结构域；第四代CAR还可表达细胞因子如白细胞介素(IL)-12促进T细胞增殖。CAR的杀伤作用不受主要组织相容性复合体(MHC)分子限制。通过基因工程，用携带编码CAR基因的慢病毒或逆转录病毒载体转导T细胞，重组的T细胞由细胞外靶向区域和通过铰链跨膜区域连接的各种细胞内信号域组成，体外扩增以后回输到患者体内，以识别、结合并裂解靶细胞。CAR-T细胞可将单克隆抗体的靶特异性与T细胞的细胞毒性相结合[3]。

    2 CAR-T的靶点

    CAR-T治疗的一大重点即寻找特异性较高的理想靶点，既能发挥杀伤靶细胞的疗效，又能避免损伤周围正常细胞。目前，临床研究的靶点主要有以下几类。

    2.1单靶点CAR-T

    2.1.1B细胞成熟抗原(BCMA)靶点 BCMA属于肿瘤坏死因子(TNF)受体超家族成员，通过与其配体结合，调节B细胞的增殖、存活、成熟和分化。BCMA仅在B细胞谱系上表达，在恶性浆细胞表面表达也明显增高。故为目前多发性骨髓瘤CAR-T治疗的较理想靶点[4]。

    2016年ALI等[5]在12例复发/难治性多发性骨髓瘤(RRMM)患者中开展了BCMA CAR-T细胞的首次人体Ⅰ期剂量递增临床试验，CAR-T细胞输注前先用环磷酰胺+氟达拉滨预处理。输注剂量水平范围为0.3×106～9.0×106kg-1。在前3个剂量水平显示出的有效性和毒性有限。2例接受9×106kg-1治疗的患者观察到明显的毒性和缓解率，1例获得66周的部分缓解(PR) ......