李彦辰，邹 露，熊福龙，戴世溧，张 昊，周 亮

    (苏州大学药学院药理系，江苏 苏州 215123)

    统计数据表明，多发性骨髓瘤(MM)占肿瘤疾病的1%，是第二常见的恶性血液肿瘤，发病率为每年4.5例/10万人～6.0例/10万人。1990—2016年，由于人口增长、世界人口老龄化使得全球MM的发病率增长了1.26倍[1]。 MM难治愈、易复发，这使了解MM发病机制并研发相应药物成了目前的研究热点和难点。蛋白酶体抑制剂硼替佐米(Btz)是首个批准治疗MM的药物。作为一种缓慢可逆的抑制剂，Btz与26S蛋白酶体的催化位点结合，抑制β5亚基(糜蛋白酶样活性)、β2亚基(胰蛋白酶样活性)和β1 亚基(半胱氨酸蛋白酶样活性)，导致蛋白的降解失衡从而诱导细胞凋亡[2-3]。但单一Btz用药容易出现耐药性，使得研发联合用药新策略成为目前研究的热点。已有研究表明，Btz联合免疫调节药物来那度胺和组蛋白去乙酰化酶阻断剂帕比司他(Panobinostat)，可很好地抑制MM细胞增殖，从而改善MM的临床疗效和预后[4]。

    已有激酶抑制剂被应用于临床上治疗肿瘤，例如PI3K激酶抑制剂LY-317615正被用于治疗复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤[5]。但迄今为止，还没有激酶抑制剂被批准用于MM治疗。已有研究表明，TK抑制剂GSK1838705A、FAK/PYK2抑制剂VS-4718和VS-6062，以及p38抑制剂BIRB 796均可抑制MM细胞增殖[6-9]。另外，研究表明p38选择性抑制剂SCIO-469和一种口服BTK抑制剂CC292，可以增强MM细胞Btz敏感性[10-13]，但是其内在作用机制还不是很清楚。caspase信号通路激活能够促进MM细胞凋亡，抑制其增殖[14]。另外，caspase非依赖的凋亡通路在MM细胞凋亡中也有相关报道。例如，GSK1838705A能够通过抑制胰岛素样生长因子-1受体和相关激酶而不是caspase，抑制MM细胞增殖，促进MM细胞凋亡[6] ......