陈 述 综述，梅玲蔚 审校

    (重庆市妇幼保健院妇产科，重庆 401120)

    恶性黑色素瘤(MM)源自神经外胚层，为黑色素细胞发生的一类恶性肿瘤。据美国癌症协会统计，美国的MM发病率接近31.91/10万[1]，中国的发病率虽然不及西方国家，但具有3%～5%的年增长率[2]。MM的发病率仅占皮肤癌病例的1%左右，远低于鳞状细胞癌、基底细胞癌等其他类型皮肤癌，但其生长速度快，易发生转移，恶性程度高，预后极差，死亡率高。且在过去的50年中MM的发病率呈上升趋势[1]。目前MM的临床治疗方案仍以广泛性的局部切除手术为主，联合化疗、放疗及生物治疗等的综合治疗，但MM早期极易发生远处转移，对放化疗敏感性低，耐药性高，且疗效差的特点，其5年生存率极低，有文献报道不足10%[2]。寻求新的治疗方案，以延长MM患者无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。随着分子生物学技术的发展、研究的深入，针对癌变过程中的关键受体和信号转导激酶的靶向药物治疗逐渐进入临床应用阶段，为MM患者的治疗提供了新的方案。现就MM相关分子靶向药物研究现状进行综述。

    1 BRAF抑制剂

    BRAF在RAS-RAF-MEK-ERK途径中发挥着重要作用，经由依赖与非依赖Ras途径释放信号传导调节效能，其影响细胞的分化与增殖，还有血管生成的调节。MM中BRAF 突变率为40%～50%[3]，该基因的突变使得BRAF酶的活性显著增加，使得靶向丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路持续异常激活，并通过多种机制导致肿瘤细胞不受控制地增殖，进而导致MM的发生。目前已成为MM的治疗靶点。

    BRAF抑制剂由以下2类构成：(1)BRAFV600E抑制剂。此类型对BRAFV600E基因突变型MM肿瘤细胞的增殖具有选择性抑制能力，导致肿瘤细胞的生长停留于G1期，但不会明显影响BRAF野生型MM肿瘤细胞的增殖[4]。因此，该类抑制剂可作为携带BRAFV600E突变基因患者的靶向治疗药物，如Vemurafenib，在治疗BRAFV600E基因突变型MM患者方面，可获得显著效果，可显著提升此类晚期MM患者的反应率、PFS及OS[5]。《新英格兰医学杂志》在2011年报道了Vemurafenib和Dacarbazine单药对照用于治疗BRAFV600E基因突变型完全MM患者的多中心Ⅲ期随机对照试验(RCT)结果。此项试验675例入组MM患者中，Vemurafenib组有效率达48.4%左右，Dacarbazine单药组则只有5.5%，所有的亚组分析皆表明，Vemurafenib可使PFS与OS大幅度延长[6] ......