丁志浩 综述，张晓东 审校

    (武汉大学生命科学学院，湖北 武汉 430072)

    2020年新增结直肠癌病例190万例，死亡93.5万例，占所有癌症病例和死亡人数的1/10，是男性排名第3位、女性排名第2位的常见癌症[1]。结肠直肠癌的大多数病例均不是单一因素导致的。除性别、年龄因素外，流行病学研究还鉴别出下列危险因素，如遗传、炎症性肠病、吸烟、肥胖、酗酒、大量食用红肉和加工肉类、糖尿病等。此外，感染幽门螺杆菌等其他致病因子也可能增加结直肠癌患病风险[2]。虽然药物和手术治疗方法不断发展[3]，但结直肠癌患者病死亡率依然很高。结直肠癌的发病原因多种多样，涉及许多细胞通路，Notch信号通路正是其中之一[4]，而且最近许多研究已证明Notch信号是结直肠癌发生、发展的关键[5]。因此，本文较为细致地描述了Notch信号通路，以及针对Notch通路的特定蛋白治疗结直肠癌的方法。

    1 Notch信号通路简述

    Notch是摩尔根于1917年在果蝇突变体中发现的，并且证明其是X连锁的隐性致死基因。1983年，果蝇Notch基因首次被分离出来[6]；2年后其序列被公布[7]。Notch受体和配体基因存在于所有后生动物中，足以见其进化的保守，在胚胎发生期间相邻细胞通过Notch交换信息决定细胞分化命运[8]。Notch信号通路调节多种细胞生命活动，包括增殖、干细胞维持、分化和死亡[9]。

    1.1Notch配体和受体的结构 人类Notch有5个配体和4个受体，配体Jagged-1、Jagged-2、Delta-like-1(Dll-1)、Delta-like-3(Dll-3)、Delta-like-4(Dll-4)是包含表皮生长因子(EGF)样重复的单通道跨膜蛋白DSL(Delta/Serrate/Jagged)家族的成员[10]。Notch通路的4个受体(Notch-1、Notch-2、Notch-3、Notch-4)均为跨膜糖蛋白，均由1个胞外结构域、1个跨膜结构域、1个膜内或细胞质结构域组成[11]。见图1A。Notch受体的胞外结构域由多个EGF重复序列和负调控区(NRR)组成，NRR由3个Lin12-Notch重复序列(Lin-12 and Notch repeats、Lin-12、Notch重复序列)结构域和异二聚结构域组成。Notch受体的细胞内结构域从近膜端到远膜端依次为重组信号结合蛋白为免疫球蛋白kappa J区相关分子结构域、锚蛋白重复序列、C端TAD拓扑相关结构域(反式激活结构域)，TAD结构域由3个核定位序列和末端富含脯氨酸、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氦酸的约10个氨基酸组成的结构序列(富含脯氨酸、谷氨酸、丝氨酸和苏氨酸)序列组成 ......