张 娇 综述，宋少裕，王 钊，周立宇，吕长亮，李南南，毛 辉 审校

    (1.吉首大学第一附属医院/湘西自治州人民医院神经外科，湖南 吉首 416000；2.湖南省湘西土家族苗族自治州凤凰县吉信镇卫生院，湖南 416200)

    胶质瘤是一种极具侵袭性的脑肿瘤，临床上治疗非常有限，目前的标准治疗包括手术切除联合放化疗。由于无法通过手术清除所有肿瘤细胞，加上对治疗的抵抗(血-脑屏障对化疗药物的阻碍)，导致胶质瘤的高复发率和低生存率，尤其是胶质母细胞瘤(GBM)的生存期仅为12～15个月，5年生存率不足5%。与正常细胞相比，癌细胞为了激活致瘤信号通路及对抗宿主的肿瘤抑制机制，会增加蛋白质合成并进行一些代谢修饰，这种合成活动大部分发生在内质网中。然而，肿瘤细胞不断暴露于细胞内DNA损伤和修复应激，以及其他细胞外损伤，因此加大了出现蛋白质错误折叠和蛋白质稳态紊乱的风险。

    1 内质网应激(ERS)概述

    内质网是真核细胞内分泌途径的重要场所，负责脂类和蛋白质合成及钙离子依赖信号转导，正常生理情况下正确折叠的蛋白质被转运到指定部位发挥作用。内质网的正常功能可被各种病理和生理刺激所破坏，当细胞处于缺氧、低葡萄糖、氨基酸饥饿、生长因子缺乏、乳酸中毒、氧化应激和病毒感染等环境时，蛋白质翻译和分泌增加，促进内质网中错误折叠蛋白的积累，从而导致ERS的发生，激活非折叠蛋白反应(UPR)[1]。UPR不断监视着内质网内蛋白质的折叠情况，必要时启动反作用措施以维持内质网稳态。当细胞处于一定的ERS状态下，稳态的UPR不仅通过减少合成新蛋白质和增加蛋白质折叠来应对应激，还可以通过ERS使相关蛋白降解或自噬来减少错误折叠蛋白的积累，从而降低蛋白质的毒性。然而，当过度应激超过UPR的监控能力时，受损细胞通过激活UPR启动细胞凋亡程序[2-3]。

    UPR由3个内质网跨膜蛋白：RNA依赖蛋白酶样内质网激酶(PERK)、肌醇需求酶α1(IRElα)、和活化转录因子6(ATF6))触发的不同信号通路组成(包括PERK-eIF2α-ATF4，IRE1α-XBP1和ATF6通路)。伴侣蛋白重链结合蛋白(BiP)/GRP78位于内质网腔内，是ERS的中枢传感器。在生理条件下BiP/GRP78与3个传感器PERK、IRE1、ATF6处于结合失活状态，发生ERS时，BiP/GRP78从3个跨膜蛋白组成的复合物中释放，随后激活相应的UPR通路以恢复内质网稳态[4]。这是通过抑制蛋白合成，胞质中的蛋白酶体刺激内质网相关蛋白降解(ERAD)，以及上调伴侣蛋白和折叠酶的表达来实现的 ......