朱丽华 综述,童 娟 审校

    (1.皖南医学院，安徽 芜湖 241000;2.中国科学技术大学附属第一医院血液内科，安徽 合肥 230001)

    恶性淋巴瘤根据病理可分为霍奇金淋巴瘤(HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)，其中B细胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)是NHL的主要组成部分。B-NHL的异质性非常强，有的呈惰性，可观察等待数十年；有的侵袭性非常强，在数月内死亡。近年来，关于B-NHL的研究进展非常快，其主要治疗方案包括联合化疗、靶向治疗、免疫治疗及造血干细胞移植等。虽然这些方案可使部分患者获得临床疗效，但仍有部分难治性HL和NHL患者经多种方案治疗后复发，无法得到长期缓解。这些患者状态较差，无法耐受强烈的化疗和化疗后严重的骨髓抑制，因此需要一种侧重免疫作用而轻细胞毒性、具有良好的耐受性的治疗方法。程序性死亡受体-1(PD-1)及其配体1(PD-L1)抑制剂正是因为符合这些要求而广泛应用于血液系统恶性肿瘤中，成为治疗恶性淋巴瘤的新型手段。目前的研究认为，PD-1/PD-L1抑制剂并不是对所有的B-NHL有效，但对特定类型的B-NHL可起到良好的疗效。本文主要就PD-1抑制剂在B-NHL中的应用情况进行了综述。

    1 PD-1的生物学活性及其配体

    PD-1(也称作CD279)是由染色体2q37.3上的PDCD1基因编码的蛋白质,是一种由免疫受体酪氨酸抑制基序、免疫受体酪氨酸转换基序和V样结构域组成的Ⅰ型跨膜蛋白，其表达于免疫细胞并且可起到抑制免疫反应作用[1]。PD-1有2种配体，分别是PD-L1和PD-L2，其中PD-L1主要表达于T细胞、B细胞、树突状细胞(DCs)、巨噬细胞(Mφ)等；PD-L2主要表达于Mφ、DCs、肥大细胞等[2]。PD-L1在正常组织中的表达水平不高，临床上主要研究的是PD-1/PD-L1通路。

    PD-L1蛋白由染色体9p24.1上的CD274基因编码,含有2个胞外结构域，一个跨膜结构域和一个缺少信号基序的短胞质尾。PD-L1的表达受染色体9p24.1的扩增、增益和易位等结构改变的强烈影响。在染色体9p24.1上，PD-L1和PD-L2拷贝数普遍增加，PD-L1与PD-1阳性的T细胞结合可诱导T细胞衰竭，但可通过PD-1的阻断消除[3]。值得注意的是，9p24.1的扩增还诱导Janus激酶2(JAK2)表达，导致JAK/信号转导子和转录激活子(STAT)信号的激活，进而上调PD-L1。随着PD-1/PD-L1通路在血液恶性肿瘤中作用机制的深入研究，学者发现淋巴瘤中同样存在PD-1/PD-L1通路异常情况 ......